Имеется множество сообщений о том, что легкость индукции толерантности у животных разных линий различна [44, 220—225]. Особенный интерес представляют данные о том, что по отношению к некоторым (но далеко не всем) антигенам предрасположенные к аутоиммунным заболеваниям мыши линий NZB или NZB/NZW практически устойчивы к индукции толерантности [226]. Существует, вероятно, множество разных соображений о роли генетически де-терминированных различий в легкости индукции толерантности. В некоторых случаях гены иммунного ответа, кодируемые главным комплексом гистосовме-стимости, влияют на индукцию толерантности опосредованно, способствуяактивации супрессорных клеток или делая некоторые носители неиммуноген-ными у животных определенных линий. Гены, ответственные за возникновение иммунного ответа, рассматриваются в гл. 16. Непрямые данные свидетельствуют о том, что специфичные для линий различия в легкости возникновения толерантности могут быть связаны с различиями в функционировании ма ...

Недавно было высказано предположение [376], что иммунная система действует как развитая сеть взаимосвязей идиотип-антиидиотип, которая в нормальных условиях существует в «равновесии» (или, более точно, в устойчивом состоянии). После введения антигена специфические клоны (несущие идиотипы) стимулируются к размножению, устойчивое состояние при этом нарушается, идиотип-специфические Т- и В-клетки стимулируются к пролиферации размножающимися идиотип-несущими клонами. В результате устойчивое состояние восстанавливается уже при новом соотношении клонов в системе. Эта сеть предположительно существует на уровне В-клеток, Т-клеток и сывороточных ан-| тител. Известно, что антиидиотипические антитела могут подавлять образова-1 ние антител, несущих этот идиотип, и поэтому способны поддерживать состоя- ние специфической толерантности. Антиидиотипические антитела могут специ-% фически элиминировать клоны В-клеток, несущие идиотип [125, 126], а также = специфически угнетать секрецию этого идиотипа ...

Таким образом, в основе иммунологической толерантности может лежать множество различных механизмов. Это заключение, по-видимому, справедливо в отношении толерантности и к неживым антигенам, и к живым клеткам (транс-плантационная толерантность) [384]. В некоторых случаях эти механизмы, вероятно, являются нормальными регуляторными механизмами, которые у толерантного животного имеют тенденцию к необычно выраженному супрес-сирующему эффекту (down regulation) (например, супрессорные Т-клетки, антиидиотипические антитела, идиотип-антиидиотипическая сеть). В других случаях данные механизмы возникли, по-видимому, специально для поддержания состояния ареактивности, возможно, для поддержания толерантности «к своему» (например, клональное абортирование, супрессорные Т-клетки). Наконец, описано несколько механизмов специфической депрессии иммунного ответа, которые, возможно, действуют исключительно в специфических экспериментальных условиях (например, антиген-специфические антитела, блокада эффе ...

В многочисленных исследованиях, опубликованных сравнительно недавно, рассматривается роль супрессорных Т-клеток в регуляции нормального иммунного ответа и в осуществлении иммунологической толерантности. Описаны Т-клеточные регуляторные циклы, включающие в себя как антиген-специфические j так и идиотип-специфические Т-клетки. Очевидно, что, согласно множеству экспериментальных моделей, толерантность обусловлена активностью супрессорных Т-клеток. Высказывалось предположение, что такая активность может иметь важное значение при поддержании толерантности к «своему». Су-прессорные клетки и супрессорные цепи обсуждаются в гл. 18. ...

Грин и др. [3811 недавно показали, что для формирования иммунного ответа обязательно должны быть активированы Т-клетки, обладающие «контр-супрессорной активностью»; это позволяет Т-хелперам противостоять наблюдающемуся в норме регуляторному влиянию супрессорных клеток (down regulation). Аналогичную активность, названную абросупрессией, обнаружили Де-Крайфф и др. [382]. Грин и Гершон предположили, что толерантность может быть обусловлена снижением контрсупрессорной активности. В этих условиях супрессированное в норме состояние иммунной системы будет сохраняться и после введения антигена, Т-хелперы не будут активироваться и иммунного ответа не возникнет. ...

Поскольку толерантность определяется скорее количественно, чем по принципу «все или ничего», необходимо выяснить, есть ли изменения в количественных характеристиках антител, продуцируемых частично толерантными животными. Часто наблюдаются сдвиги в относительном образовании различных изотипов. Так, синтез IgG-антител во многих случаях подавляется значительно сильнее, чем синтез IgM.

Ряд исследователей установили, что частично толерантные животные про-дуцируют антитела с более низким средним аффинитетом, чем нативные животные [349—351]. Таким образом, толерантность, по-видимому, предпочтительно влияет на образование антител с высокой аффинностью. Возможно, это объясняется действием (совместным или раздельным) нескольких различных механизмов. В-клетки, несущие высокоаффинные рецепторы к антигенам (и после ак-. тивации дающие начало клеткам, секретирующим высокоаффинные антитела), вероятно, захватывают толероген в первую очередь и поэтому предп ...

Неиммуно генные и слабоимму но генные носители

Оказалось, что индукция гаптен-специфической толерантности облегчается, если использовать антигены, неиммуногенные для индивидуальных животных в качестве носителей для гаптенных детерминант. Исследовали несколько типов неиммуногенных носителей: а) сингенные иммуноглобулины, б) сингенные клетки, обычно несущие la-антигены, в) чужеродный материал, на который организм хозяина не способен отвечать в силу генетических особенностей; г) чужеродный материал, либо совсем не обладающий иммуногенностью для определения видов — например, D-GL [135, 136, 143—145], полиэтиленгликоль [146, 147], поливиниловые спирты [148—150], либо обладающий слабой иммуногенностью — например, определенные полимеры D-аминокислот и немета-болизируемых полисахаридов [151, 152]. Клеточный механизм индукции толе-I рантности этими препаратами, по-видимому, неодинаков в различных экспе-риментальных моделях: в некоторых случаях, возможно, действует механизм В-кле ...

Были исследованы некоторые случаи толерантности, при которых состояние ареактивности легко снималось либо спонтанно после переноса клеток в среду, не содержащую антигена, либо после расщепления антигена, связанного с рецепторами клеточной поверхности. На основе весьма ограниченного числа данных был сделан вывод о том, что такая толерантность обусловлена связыванием значительной доли антигенных рецепторов с антигеном, с комп-лексом антиген—антитело или с антиидиотипическими антителами. Механизм, с помощью которого это связывание блокирует клеточные функции, не известен, и в какой степени это важно для возникновения толерантности, также не ясно. ...

В ранних исследованиях было выявлено, что доза антигена, превышающая обычный иммуногенный уровень, приводит к толерантности. Чем больше доза антигена, тем выше степень толерантности и тем она длительнее [26, 29, 33— 37]. В отношении толерантности Втклеток установлено, что для индукции аре-активности клеток, продуцирующих низкоаффинные антитела, требуется большая доза антигена, чем в случае клеток, продуцирующих высокоаффинные антитела. Для индукции В-клеточной толерантности полимерными антигенами или конъюгатами гаптен — носитель с высокой плотностью эпитопов требуются более низкие дозы антигена. Вероятно, увеличение авидности связывания в ре-зультате образования множественных связей между молекулой антигена и по-верхностными рецепторами В-клеток облегчает возникновение толерантности, хотя не исключено, что перекрестное связывание рецепторов между собой также играет в этом важную роль.

Последующее детальное изучение зависимости доза — ответ, проведенное Митчисон [38], ...

Изучению факторов, от которых зависит, приведет ли введение антигена к возникновению толерантности или же к развитию вторичного ответа, было посвящено множество исследований. Вскоре стало очевидным, что доза антигена, его физические свойства, физиологическое состояние организма и генетические факторы влияют на степень, длительность и клеточные основы состояния толерантности. В большинстве случаев любые условия или процедуры, направ-ленные на снижение иммунного ответа, будут способствовать индукции толерант-ности. При изучении индукции толерантности необходимо подбирать условия таким образом, чтобы избежать сопутствующей иммунизации [30]. Добавлениеиммуногенных форм антигена или адъюванта к толерогену обычно предотвра-щает возникновение толерантности [31], хотя в некоторых случаях порог индук-ции толерантности может оставаться неизменным [32]. ...