Как правило, очень легко вызвать толерантность с помощью таких немета-болизируемых антигенов, построенных из повторяющихся единиц, как полисахариды. Доза Т-независимых антигенов, слегка превышающая иммуногенную, часто приводит к длительному и глубокому состоянию ареактивности. Нерегулярные линейные сополимеры, состоящие исключительно из ?>-аминокислотг по-видимому, — более эффективные толерогены, чем соответствующие полимеры L-аминокислот [60]. Кривые зависимости доза — ответ для полимеров D-аминокислот и полисахаридов сходны. Увеличение дозы этих молекул свыше дозы, оптимальной для иммунизации, развивает ареактивность. В целом относительно легко вызвать толерантность к растворимым белкам, хотя для этого может потребоваться применение цитотоксических лекарственных препаратов, удаление иммуногенного материала из препарата или использование незрелых животных. Как правило, очень трудно вызвать полную толерантность к вирусным антигенам, однако случаи частичной ареактивности описаны [6 ...

В многочисленных исследованиях была предпринята попытка выяснить, снижается ли у толерантных животных число антигенсвязывающих клеток (АСК). Полученные в этих исследованиях результаты были противоречивы: тогда как одни исследователи сообщают о снижении количества АСК [360— 362], другие указывают на нормальное [363—368] или даже увеличенное число АСК [224—269]. Вероятно, эти различия в результатах отражают существование разных механизмов толерантности. Однако большинство исследователей не приводит никаких данных о точном механизме толерантности, что значительно затрудняет интерпретацию полученных результатов. Кроме того, методы, применяемые для определения АСК, могли оказывать существенное влияние на их выявление [370—374], что также затрудняет критический анализ результатов. Наконец, существует, по-видимому, большое число АСК с относительно низкой аффинностью, которые можно выявить только в условиях, оптимальных для анализа. Поэтому изменения среди высокоаффинных АСК в присутствии ...

Первое описание иммунологической толерантности, по-видимому, при-надлежит Уэллсу и Осборну (Wells, Osborne) [6], которые в 1911 г. сообщили о возможности уменьшения у животных анафилактической чувствительности после скармливания больших доз антигена. В 1923 г. Глэнни и Гопкинс [7] наблюдали у некоторых кроликов уменьшение иммунного выведения гетероло-гичного гамма-глобулина после введения большой дозы антигена. Сальзбергер и др. [8, 91 в 1929 г. сообщили, что взрослые животные, получившие внутривенно неоарсфенамин, потеряли кожную чувствительность к этому препарату.

Кроме этих ранних спорадических наблюдений несколько исследователей в 40-х и начале 50-х годов детально описали специфически вызванную иммуно-логическую толерантность. Особого внимания заслуживают исследования, в ко-торых были заложены основы наших эмпирических представлений об иммуно-логической толерантности. Чейз и др. [10—121 установили, что скармливание морским свинкам химически активного пикрилхлорида пр ...

Состояние полной ареактивности может быть легко снято иммунизацией химически измененными или перекрестно-реагирующими антигенами. Это явление описано в ряде работ [323—332]. Оно было весьма основательно изучено Уэйглом и др. [320, 333—339]. Как подчеркивает Уэйгл, термин отмена толерантности относится всего лишь к эмпирическому наблюдению за иммунным ответом, проявляющимся в том, что животное продуцирует антитела, реагирующие с антигеном, к которому данное животное ранее было ареактив-ным, и ничего не говорит о механизме данного явления.Уэйгл [333, 335] обнаружил, что иммунизация комплексами антиген—ан-титело, денатурированным нагреванием БСА, гидролизованным пепсином БСА или БСА, сшитым с отдельным гаптеном (ацетил, пикрил, арсанилат и сульфанилат), не приводит к потере индуцированной у новорожденных толе-рантности к БСА. С другой стороны, иммунизация БСА, к которому присоеди-нены две различные гаптенные группы (ацетил и пикрил или арсанилат и суль-фанилат), отменяет толерантность. ...

В отличие от относительно короткого времени, необходимого для индукции толерантности in vitro, in vivo, эти сроки сильно варьируют, и во многих случаях для индукции толерантности требуется значительно более длительный период. При изучении кинетики индукции толерантности in vivo обычно используется метод переноса клеток. У животных вызывают толерантность, после этого через различные промежутки времени их забивают и отмытые лимфоциты переносят облученным иммунизированным реципиентам.

При использовании высоких доз полисахарида пневмококка или свободного от агрегатов ЧГГ для индукции толерантности обычно требуется 4—5 дней [227, 228], хотя некоторые исследователи сообщают о более длительных сроках [200]. Митчисон [40], напротив, показал, что при использовании высоких доз бычьего сывороточного альбумина (БСА) лимфоциты периферической крови взрослых мышей уже через 2 ч становятся толерантными. Для индукции толерантности у лимфоцитов селезенки необходимо несколько большее ...

Известно несколько примеров снятия толерантности ири воздействии аген-тами, вызывающими гибель клеток. В большинстве случаев выход из толерант-ности при такой процедуре можно объяснить элиминацией супрессорных Т-кле-ток. В некоторых случаях вспышка клеточной пролиферации, сопровождаю-щая гибель клеток от облучения или других причин, может способствовать восстановлению реактивности.
Обработка циклофосфамидом восстанавливает толерантность в случае контактной чувствительности к динитрохлорбензолу, индуцируемой у взрослых морских свинок внутривенным введением высоких доз динитробензилсуль-фоновой кислоты [314, 315]. Вероятно, в этом случае толерантность опосредована активностью супрессоров Т-лимфоцитов, и, возможно, ее подавление с помощью циклофосфамида происходит в результате гибели (или ингибирования) супрессорных клеток [316].

В ряде работ было продемонстрировано, что у толерантных животных после облучения в сублетальных дозах скорость восстановления реакти ...

После исследований, проведенных в 1950 г. Медаваром и др. [17, 20—22, 25, 107—109], стало очевидным, что, хотя толерантность можно вызвать и у взрослых животных, значительно легче индуцировать ее у несозревших животных (эмбрионов и новорожденных). Кохен и Торбекке [110], а затем Фридман [111] показали, что введение новорожденным животным зрелых лимфоидных клеток снижает их чувствительность к индукции толерантности. И все же не следует забывать, что эмбрионы и новорожденные животные способны давать иммунный ответ, если доза антигена не является избыточной [112—116].

Механизм, обусловливающий более высокую чувствительность животных к индукции толерантности в период, предшествующий созреванию иммунной системы, оставался непонятным вплоть до 70-х годов, когда в результате серии опытов [117—120] было показано, что и in vivo, и in vitro незрелые В-клетки (как от новорожденных, так и из костного мозга взрослых) более чувствительны к индукции толерантности большинством антигено ...

Множество исследователей показали, что введение животным с пищей внутривенно или внутрибрюшинно [10, 212, 213, 217] химически активных гап-тенов приводит к возникновению специфического состояния иммунологической ареактивности. Обычно такая ареактивность является гаптен-специфической, длительной (до 38 недель) и зависимой от дозы введенного гаптена. Много-кратное введение гаптена продлевает состояние ареактивности. Наблюдается подавление и гиперчувствительности замедленного типа, и синтеза антител. Опытами по переносу клеток от толерантного животного в свободную от анти-гена среду было показано, что состояние ареактивности устойчиво [218]. Имеются данные о роли Т-супрессоров при толерантности этого типа [219]. Индукция толерантности таким способом, возможно, сравнима с индукцией толерантности гаптенами, конъюгированными с аутологичными или синген-ными клетками. ...

Многие исследователи пытались установить, влияет ли на длительность толерантности быстрое выведение антигена, достигаемое пассивным поступлением антител или действием деградирующих ферментов. В большинстве случаев никакого эффекта не было обнаружено [301—305]. Однако Митчисон [265] и Дрессер [220] обнаружили несколько более быструю потерю толерантности при пассивном введении антител. Можно заключить, что пассивные антитела оказывают лишь небольшое, а часто практически незаметное влияние на скорость утраты толерантности. Существует предположение, что такое действие пассивных антител обусловлено выведением из организма толерогена, приводящим к предотвращению индукции ареактивности у вновь образующихся, потенциально иммунокомпетентных клеток. Возможность того, что пассивные антитела способны вызывать сдвиги в идиотип-антиидиотипической сети, а следовательно, и отмену толерантности, не исследовали. ...

По крайней мере при некоторых формах толерантности В-клетки, по-ви-димому, способны переключаться от ареактивности к реактивности. Это было установлено при переносе клеток от толерантных доноров в среду, лишенную антигена (в тканевую культуру или облученным реципиентам) [268—273]. Хотя некоторые случаи можно объяснить угнетением активности Т-супрессоров, в других случаях явно наблюдается существенное изменение функциональной активности В-клеток. Это явление объясняют диссоциацией антигена с рецепторов клеточной поверхности. Вообще толерогены, способные образовывать устойчивые поливалентные связи с поверхностными рецепторами, индуцируют необратимую ареактивность, тогда как антигены, не образующие таких связей, диссоциируют, обусловливая тем самым восстановление реактивности. Такой тип обратимого ареактивного состояния называют блокадой рецепторов.

Шрадер и Носсал [274—276] описали подавление Секреции антител В-клетками вследствие перекрестного связывания рецепторов кл ...