Как правило, любые манипуляции, неспецифически подавляющие иммунный ответ, способствуют возникновению толерантности. Показано, что цито-токсические имму но депрессивные препараты, такие, как 6-меркаптопурин, аме-топтерин, тиогуанин, цитозинарабинозид, акрифлавин и циклофосфамид [185— 199], антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) [200], сублетальное облучение рентгеновскими лучами [26, 161, 201—204], конкуренция антигенов [205, 206] и дренаж грудной клетки [207] облегчают индукцию толерантности. Грубо говоря, пороговая доза антигена для индукции толерантности у адекватно иммуноде-прессированных взрослых животных близка к таковой у новорожденных животных. Обычно высокие дозы иммуносупрессорных антигенов, вызывающие относительно глубокую неспецифическую иммунодепрессию, необходимы только для индукции длительной толерантности. Из всех исследованных неспецифических иммуносупрессивных воздействий обработка циклофосфамидом (примерно 300 мкг на 1 кг веса тела для мышей) за день до введения ан ...

Опубликовано множество данных относительно образования антител при индукции толерантности [32, 227, 235—245]. Хотя образование антител может отражать сопутствующий иммунный ответ и никак не быть связано с индукцией толерантности, в некоторых случаях этот процесс может иметь важное значение именно для индукции толерантности.

Был предложен механизм толерантности типа «истощающая терминальная дифференцировка», при котором практически все клетки данной специфичности стимулируются к дифференцировке в плазматические клетки без увеличения пула клеток памяти. В результате происходит истощение отвечающих В-клеток и у животного развивается толерантность, сохраняющаяся до тех пор, пока не произойдет регенерация специфических В-клеток за счет предшественников из костного мозга. Предположение о том, что терминальная дифференцировка представляет собой механизм индукции толерантности, исходно возникло из следующего наблюдения: чем выше доза антигена, введенного новорожденным животн ...

Агенты, неспецифически стимулирующие пролиферацию клеток или сти-мулирующие образование факторов, необходимых для развития иммунного ответа, могут запускать образование антител у ареактивных животных в зави-симости от механизма возникновения ареактивности и конкретной активности стимулятора. Так, ареактивность, вызванная клональной делецией Т-хелперов, может быть снята «обходными путями»: а) обеспечением В-клеток сигналом, в норме подаваемым Т-хелперами или продуцируемыми ими факторами, или б) стимуляцией образования Т-клетками или другими клетками фактора, необхо-димого для пролиферации или дифференцировки В-клеток. Другие стимуляторы, возможно, изменяют толерантность, нарушая баланс между супрессор-ной и хелперной активностями.

Было исследовано множество различных адъювантов в плане их способности отменять состояние иммунологической ареактивности. Полученные результаты весьма различны. Например, иммунизация крыс, толерантных к флагеллину, антигеном в ПАФ стимулирует ...

Определенные способы введения антигена, не вызывающие иммунного от-вета, приводят к толерантности. В частности, введение химически активных гаптенов в желудок через зонд [10, 11, 43] или в воротную вену (брыжеечная ве-на) [441 стимулирует возникновение толерантности. Введение многих антигенов через желудочно-кишечный тракт вызывает специфическое уменьшение иммун-ного ответа при последующем системном введении антигена [6, 45—53]. Меха-низм подобного эффекта может заключаться в биологической фильтрации, при которой иммуногенный материал удаляется путем фагоцитоза во время про-хождения через печень. Внутрикожное введение конъюгированных с гап-теном сингенных макрофагов индуцирует контактную чувствительность, тогда как внутривенное введение таких клеток вызывает толерантность [54—57].
Хориучи и Ваксман [58, 59] обнаружили, что при введении антигена непо-средственно в тимус взрослых крыс у животных развивается толерантность. Ме-ханизм этого явления не ясен, но наиболее вероятной пред ...

Попытка вызвать преждевременную отмену толерантности потребовала значительных усилий. Применяемые процедуры были направлены на ускоренное снижение уровня толерогена у животных, повышение скорости обновления лимфоидных клеток, элиминацию супрессорных клеток, стимуляцию пере-крестно-реагирующей клеточной популяции или «обход» толерантных Т-лим-фоцитов. Использовали следующие экспериментальные подходы: а) перенос нормальных лимфоидных клеток, б) пассивные антитела, в) деградирующие ферменты, г) адъюванты и поликлональные активаторы В-клеток, д) облучение рентгеновскими лучами, е) циклофосфамид, ж) парабиоз, з) реакцию «трансплантат против хозяина» и и) иммунизацию перекрестно-реагирующими или модифицированными антигенами.

При обсуждении методов, приводящих к явной отмене толерантности, следует иметь в виду следующее: все, что было продемонстрировано в большинстве исследований, относится лишь к образованию антител (или гиперчувствительности замедленного типа), специф ...

Механизмы толерантности

Очевидно, что экспериментально индуцированная иммунологическая то-лерантность не может быть обусловлена лишь каким-то одним механизмом. Толерантность может быть следствием определенных изменений в функциях различных клеточных популяций (Т- или В-клеток), а эти изменения в функциях в свою очередь могут быть вызваны самыми различными механизмами (такими, как активность супрессорных Т-клеток, клональная делеция, блокада рецепторов, конечная дифференцировка, блокада эффекторных клеток, анти-идиотипические антитела). Помимо этих «центральных» механизмов толерантности, т. е. механизмов, непосредственно влияющих на функции специфических клеток, участвующих в генерации иммунного ответа, согласно имеющимся данным, существуют и другие, «периферические» механизмы, обусловливающие в некоторых системах видимое состояние ареактивности (это «перегрузка анти-геном», сывороточные антитела). Такие «периферические» механизмы не оказы-вают прямого влияния на функ ...

Целый ряд исследователей сообщили об индукции ареактивности при куль-тивировании лимфоидных клеток в присутствии толерогена. Ареактивность может быть продемонстрирована либо при последующих попытках проимму-низировать клеточную популяцию in vitro, либо путем переноса культивируемых клеток облученным реципиентам, которым затем вводят иммуноген. Есть основания полагать, что условия, необходимые для индукции толерантности in vivo и in vitro, зачастую различаются. Следовательно, вполне возможно, что в этих двух случаях действуют разные механизмы. Индукция толерантности in vitro наиболее часто достигается тимус-независимыми антигенами, вызывающими преимущественно IgM-ответ.

Следует отметить, что индукция толерантности in vitro обычно происходит быстрее, чем in vivo. Так, при культивировании клеток в присутствии антигена в соответствующих условиях толерантность индуцируется в течение нескольких часов, тогда как у интактных животных это занимает несколько дней [155, 167, ...

За исключением аллотрансплантационной толерантности, индуцированной живыми аллогенными (или чаще полуаллогенными) клетками, когда может быть достигнут устойчивый химеризм, толерантность не носит постоянного характера, хотя временами она может быть очень длительной. Выход из состояния толерантности бывает либо спонтанным, либо индуцированным. Продолжительность толерантности можно увеличивать периодическим 1 введением антигена [29, 107, 259]. Таким образом, длительное поддержание по 1 крайней мере некоторых форм толерантности требует, по-видимому, персистен-1 ции антигена или повторных его введений [260—264]. Однако толерантность 1 не исчезает, конечно, мгновенно при устранении толерогена. Так, толерантность будет сохраняться после переноса клеток от неотвечающего донора в среду, не содержащую антигена (in vitro в культуру или in vivo реципиентам) или даже после полного выведения всех толерогенов из организма хозяина [264—267]. В ситуации, когда толерантность обусловливается а ...

Существует предположение, что образование небольшого количества высо-коаффинных антител после индуцирующего толерантность введения антигена может вызывать угнетение ответа на последующее введение антигена [72]. Оче-видно, что пассивно введенные антитела будут специфически подавлять иммунный ответ, а высокоаффинные антитела окажутся в этом отношении более эф-фективными, чем низкоаффинные [289]. Отчасти механизм супрессии, вызванный антителами, несомненно, заключается в быстром выведении антигена; тем самым предотвращается стимуляция иммунного ответа. Возможно, стиму-ляция антиидиотипических антител также способствует иммуносупрессивному эффекту пассивно введенных антител. Однако пока еще нет экспериментальных данных в пользу предположения о том, что сывороточные антитела, специфичные к антигену, играют важную роль в большинстве случаев иммунологической толерантности. ...

Толерантность часто воспринимается как элиминация или постоянная эффективная инактивация специфических Т- или В-клеток в популяции пери-ферических лимфоидных клеток. Вообще состояние толерантности считается следствием клональной делеции, если ареактивность сохраняется при переносе клеток от толерантного животного в среду, не содержащую антиген (перенос клеток в организм реципиента или в культуру ткани), и супрессорная активность не выявляется в экспериментах со смешиванием соответствующих клеток. Культивирование клеток толерантных животных с поликлональными активаторами В-клеток (ПВА) представляет собой дополнительный тест для выявления клональной делеции [375]. Если клетки не стимулируются к секреции антител, о которых идет речь, это свидетельствует о наличии клональной делеции. Явная легкость индукции толерантности у незрелых В-клеток, вероятно, имеет важное значение для индукции клонально-делеционной толерантности (которую называют также клональным абортирован ...