Как видно из предыдущих разделов, способность иммунной системы экспрес-сировать множество классов Ig представляет собой замечательный пример приспособления биологических систем к выполнению необходимых функций. Ис-пользование соответствующих молекулярных и регуляторных механизмов позволяет экспрессировать генетический материал с максимальной эффективно-стью. Хотя многие аспекты экспрессии изотипов, включая степень запрограм-мированности отдельных В-клеток, а также специфичность и влияние потен-циальных регуляторных механизмов, до конца не выяснены, появилось несколько общих направлений, которые охватывают большую часть этого важного явления.
Множество своих функций гуморальная иммунная система осуществляет при максимальном использовании разнообразного, но специфичного репертуара вариабельных участков. Отдельный репертуар вариабельных участков экспрес-сируется в сочетании с разнообразным набором константных участков, каждый из которых обладает разными биологическими возможнос ...

Толерантность (отсутствие иммунного ответа, иммунная ареактивность) определяется как специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Следует заметить, что это чисто функ-циональное определение, не подразумевающее какого-либо конкретного меха-низма. Несомненно, толерантность опосредуется несколькими различными путями. В рамках данного определения толерантность является противополож-ностью анамнестическому, или вторичному, ответу. Следует добавить, что это определение толерантности косвенным образом исключает генетически детер-минированную неспособность к иммунному ответу или неиммуногенность анти-гена. Таким образом, толерантность представляет собой индуцированное подав-ление иммунного ответа у животных, которые могли бы вырабатывать иммунный ответ на изучаемый антиген, если бы не подверглись воздействию, вызвавшему толерантность.

Из данного определения следует, что любое экспериментальное выявление толерантности требует двух воз ...

Большое число экспериментов указывает на существование Т-клеток, узнаю-щих детерминанты Ig, в том числе изотипические, аллотипические и идиотипиче-ские детерминанты. Остается неясным, играют ли подобные Т-клетки главную роль при индукции дифференцировки, например стимулируя переключение изотипов, либо их функции ограничиваются избирательным усилением или ослаблением экспрессии В-клеток, которые уже дифференцированы и экспресси-руют на своей поверхности антитела определенного изотипа или идиотипа.Если бы изотип-специфичные Т-клетки существовали, было бы сравнительно просто представить механизм их действия при отборе В-клеток, несущих поверх-ностные антитела определенного изотипа. Однако подавляющее большинство В-клеток экспрессирует на своей поверхности IgM или IgM и (или) IgD еще до того, как произойдет стимуляция антигеном. Следовательно, IgG- или IgA-специфичные хелперные Т-клетки должны, по-видимому, действовать на В-клетки, уже активированные антигеном. Еще более важное значение ...

В настоящее время существуют две различные точки зрения на то, каким образом клетки начинают продуцировать определенный изотип (рис. 19.1). Одна из теорий (мультилинейная модель) предсказывает, что каждая индивидуальная В-клетка запрограммирована для образования определенного изо-типа точно так же, как В-клетки запрограммированы на синтез определенногосоответствии с этой моделью развитие В-клетки сопровождается ее коммитированностью к определенному классу без каких-либо внешних воздействий, таких, как стимуляция антигеном или Т-В-взаимодействия. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что у некоторых видов развитие плода и новорожденного сопровождается последовательной экспрессией клеток, несущих на своей поверхности IgM, IgG и IgA и продуцирующих эти изотипы при стимуляции митогенами. Тем не менее в популяции зрелых В-клеток доминируют клетки, несущие IgM или IgM в сочетании с IgD, и менее 1—3% клеток экспрессируют любые другие изотипы Ig.Противоположная точка зрения ...

Регуляция секреции IgE представляет большой интерес как с клинической, так и с экспериментальной точки зрения, так как она играет важную роль в патогенезе аллергических заболеваний. Хотя в сыворотке как здоровых, так и больных людей IgE обычно присутствуют в очень малых количествах, они могут оказывать сильное физиологическое действие. Так, всего лишь несколько молекул IgE способны сенсибилизировать тучные клетки и базофилы. Последующее введение антигена приводит к высвобождению сильнодействующих медиаторов, например вазоактивных аминов. Следовательно, механизмы, контролирующие синтез IgE, должны быть ориентированы на сведение к минимуму образования этого изотипа. Действительно, на ранних этапах исследования было показано, что способы иммунизации, обычно приводящие к появлению IgG, не вызывали у подопытных животных синтеза IgE. Более того, индуцированный иммунный ответ IgE часто носил кратковременный характер [54—56].
Одна из наиболее важных ролей IgE-системы — это ее бесспорн ...

В ряде случаев было замечено, что введение антигена через слизистую дыха-тельных путей или желудочно-кишечный тракт приводит к более интенсивному образованию IgA, чем парэнтеральное введение антигена. Известно также, что лимфоидные фолликулы слизистой, такие, как пейеровы бляшки, обогащены предшественниками плазматических клеток, синтезирующих IgA. Таким образом, при использовании различных лимфоидных тканей для заселения клеток летально облученной мыши клетки из пейеровых бляшек заселяют стенки кишечника плазматическими клетками более эффективно, чем клетки из других лимфоидных тканей. Эти данные побудили Цебру и др. [53] выяснить, что именно в микроокружении лимфоидных фолликул слизистой приводит к явной предпочтительности синтеза В-клетками IgA.Чтобы получить на этот вопрос ответ, в той же лаборатории использовались фрагменты селезенки, в которых сравнивали частоту появления В-клеток, специфичных к специально введенному постороннему антигену, с частотой В-клеток специфичных к а ...

Подавляющее большинство первичных В-клеток несет IgM и (или) IgD, причем потомство этих клеток обладает практически неограниченной способно-стью к экспрессии изотипов при стимуляции ^антигеном. Поэтому основным фактором, определяющим экспрессию изотипов при первичном иммунном ответе, являются способ антигенной стимуляции или регуляторные процессы. Для удобства все иммуногены подразделяют на две группы: Т-независимые (T-I) и Т-зависимые (T-D). С помощью разнообразных экспериментальных подходов(см. гл. 12) антигены T-I были охарактеризованы как антигены, способные вызывать иммунный ответ в отсутствие антиген-специфических Т-клеток. Эти антигены в свою очередь были подразделены на два класса в соответствии с их способностью стимулировать В-клетки дефектных мышей линии GBA/N и появ-лением в процессе онтогенеза чувствительных к антигену В-клеток. Так, Т-не-зависимые антигены 1-го класса (TI-1) могут в отличие от Т-независимых антигенов 2-го класса (TI-2) стимулировать В-клетки дефектных ...

Хотя связь между экспрессией изотипов и степенью зрелости или поверх-ностным изотипом В-клеток относительно ясна, вопрос о том, каким образом экспрессия изотипов связана с предположительно размножающимися линиями В-клеток, остается открытым. Несколько лет назад была обнаружена небольшая субпопуляция В-клеток, лишенных 1а. Такие клетки были способны про-дуцировать IgM, но не IgG (возможность синтеза IgA не проверялась) [24]. Ви-димо, это относительно незрелые клетки селезенки или костного мозга, что соответствует их экспрессируемому изотипическому потенциалу.

Вероятно, существуют линии В-клеток, способные отвечать на Т-незави-симые (T-I), но не на Т-зависимые (T-D) антигены. Действительно, лишь варьирующее число В-клеток несет рецепторы к данным митогенам (см. гл. 3). Как будет описано ниже, стимуляция T-I в первую очередь приводит к IgM-ответу. Из-за этого создается впечатление, что T-I-В-клетки способны продуцировать только IgM. Но, возможно, чувствительность к опреде ...

С увеличением количества данных, подтверждающих гетерогенность В-кле-ток, становится очевидным, что разделение пула В-клеток на субпопуляции поможет изучить потенциальную способность В-клеток к синтезу различных классов Ig. Один из подходов, примененный несколькими исследователями, сводится к разделению В-клеток в зависимости от изотипа поверхностных Ig (s-Ig, nig). Результаты работ с использованием положительной и отрицательной селекции достоверно показали, что экспрессирующие s-IgM или s-IgD непростимулированные В-клетки, составляющие большинство В-клеточного пула, дают в системе адоптивного переноса IgM-ответ, за которым следует IgG-ответ. С другой стороны, s-IgG+-^eTKH давали в первую очередь IgG-ответ (см. обзор [18]).

Поскольку в приведенных исследованиях использовали систему адоптивного переноса, а не клонированные В-клетки, трудно было учесть роль таких факторов, как регуляция активации В-клеток in vivo (отрицательная обратная связь у клеток s-IgG+ и s-IgM+ или ...

Одной из наиболее интересных сторон этого вопроса является роль Т-хел-перных клеток в качестве стимулятора синтеза множественных классов Ig при гуморальном иммунном ответе. Среди первых антигенов T-D, используемых для подтверждения факта образования множественных изотипов, были гетерологич-ные эритроциты. Пирс и др. [37], используя систему in vitro, показали, что как примированные, так и непримированные В-клетки в ответ на бараньи эритроциты продуцируют IgM, IgGl, IgG2 и IgA.Роль Т-клеток в образовании классов Ig, отличных от IgM, была выявлена в ряде работ, проведенных на тимэктомированных мышах с пониженным содер-жанием Т-клеток. У этих мышей в ответ на антигены T-D образовывалось почти нормальное количество IgM, но очень мало IgG. Однако введение им нормальных Т-клеток частично восстанавливало IgG-ответ [38]. Предположение об анало-гичной функции Т-клеток при синтезе IgG вытекает из экспериментов с му-тантными бестимусными мышами, для которых характерно нормальное содер-жание IgM и ...