Ранее мы уже отмечали сложность серологии антигенов класса I. В табл. 13.11 вкратце суммированы современные представления о серологических специфичностях, характерных для распространенных гаплотипов инбредных линий мышей. Как видно из таблицы, большинство гаплотипов можно охарак-теризовать по крайней мере одной частной специфичностью продуктов локусов К и D и многочисленными общими специфичностями, связанными с продуктами локусов К, D, L или их сочетанием. До сих пор не найдено частных специфи-чностей для продуктов локусов L и R возможно, эти молекулы также имеют уникальные детерминанты, которые еще не удалось обнаружить с помощью антител. Некоторые из отмеченных в таблице специфичностей определялись как спомощью обычных аллоиммунных сывороток, так и с помощью моноклональ-ных антител. Существуют специфичности, определяемые исключительно моноклинальными антителами. Очевидно, число специфичностей будет возрастать вместе с получением новых моноклональных антител. Недавно было предложе ...

После отторжения несовместимого по МНС трансплантата ткани в сыворотке реципиента появляются антитела, способные реагировать с МНС-продуктами на клетках донора. Гуморальный ответ протекает, как правило, быстро и интенсивно, он включает в себя как раннюю (выработка IgM), так и позднюю (выработка IgG) фазы. Хотя антитела могут вырабатываться не только против МНС-продуктов, но и против других антигенов гистосовместимости, для индукции антителообразования против антигенов последних типов нередко требуются специальные методы иммунизации, например введение взвеси ткани в виде эмульсии с полным адъювантом Фрейнда. Поэтому индукция активного синтеза антител в результате обычной трансплантации представляет собой отличительную особенность МНС.

Рассматривая вопрос с практической точки зрения, следует отметить, что это свойство МНС открывает возможности для типирования тканей в аутбредных популяциях, в частности, у человека. При родах клетки плода, очевидно, проникают через пла ...

Впервые антигены HLA были обнаружены серологическими методами в конце 50-х годов: в клинических исследованиях по типированию крови клини-цисты столкнулись с необычным характером реакций сыворотки больных, под-вергающихся неоднократной гемотрансфузии. Было обнаружено, что сыворотка таких больных часто агглютинирует лейкоциты неродственных доноров и что особенности такой агглютинации отражают наличие в человеческой популяции каких-то доступных определению антигенов. В начале 60-х годов стало ясно, что антитела против HLA можно найти в сыворотке многорожавших женщин. Были организованы обширные программы скрининга для получения таких сывороток. Кроме того, в начале 60-х годов метод лейкоагглютинации уступил место цитотоксическому тесту, который оказался более воспроизводимым и удобным для повсеместного применения.

Исследователи разных стран работали с разными панелями сывороток и клеток, что привело к возникновению различной терминологии. К счастью, были проведены серии ...

В результате реакции СКЛ in vitro в стимулированной популяции респон-деров появляются сенсибилизированные лимфоидные клетки, способные убивать мишени, аналогичные клеткам-стимуляторам. Это киллерное действие осуществляется эффекторными цитотоксическими Т-лимфоцитами; феномен полу-чил название клеточной реакции лимфолиза (cell-mediated lympholysis; CML, КРЛ). Уровень цитотоксической реакции определяют in vitro, смешивая цитотоксические эффекторные Т-клетки с меченными хромом клетками-мишенями, имеющими соответствующий тип МНС. Через 4—6 ч после начала лити-ческой реакции определяют количество хрома, выделившегося из лизированных клеток-мишеней. Клеточную реакцию лимфолиза принято считать аналогом in vitro одного из эффекторных механизмов отторжения трансплантата. ...

Если поместить в культуральные условия смесь лимфоидных клеток от животных одного вида, но различного генотипа, происходит реакция, известная как реакция смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ). Лимфоидные клетки каждого из доноров стимулируются лимфоидными клетками другого донора и трансформируются в бласты. Бласт-трансформацию можно наблюдать либо визуально, по появлению больших пиронинофильных клеток, либо по увеличению синтеза ДНК, определяя включение 3Н-тимидина; последний метод используется шире. Исследования на животных различных видов показали, что способность стимулировать реакцию СКЛ непосредственно связана с несовместимостью по МНС. Генетические основы этой реакции можно анализировать, если одна из двух популяций будет не способна к бласт-трансформации. С этой целью клетки обрабатывают ингибиторами метаболизма, например митомицином С, или облучают дозой около 2000 рад; можно также использовать в качестве стимуляторов клетки гибридов F1( которые, как указывалось ранее, не спо ...

Участок хромосомы, который можно определить по рекомбинациям, демаркирующим с обеих сторон его границы, называется областью. Понятно, что это определение сугубо описательное и несет мало информации о природе генов, заключенных в границы области. Для описания новой области необходимо иметь сведения о новом рекомбинанте, у которого произошло расщепление ранее известной области, соответствующее линейной генетической карте. Так, в течение многих лет на основании всех имевшихся данных о МНС рекомби-нанты B10.A(3R) и B10.A(5R) считались генетически идентичными. Оказалось, однако, что антитела, полученные в "результате реципрокных иммуниза-ций между этими линиями, реагируют с супрессорными Т-клетками [24]. Поэто-му было постулировано, что эти линии имеют разные сайты рекомбинации, и участок хромосомы, по которому они различаются, получил название /-/ (рис. 13.8).

Четыре основные области комплекса Н-2 (рис. 13.9), обозначаемые К, I, S ж D, расположены в линейной последовател ...

Необходимым условием для изучения сцепления, а также для генетического картирования признака у членов одной семьи является полиморфизм конкретной структуры или функции в пределах вида. При использовании методов клас-сического генетического картирования мономорфные гены (не имеющие аллель-ных вариантов) ведут себя как «молчащие» гены. Следовательно, в пределах комплекса HLA может быть локализовано множество пока еще не выявленных генов, детерминирующих важные функции. В случае уже известных генов наиболее убедительным доводом в пользу предположения, что сцепление с комплексом HLA имеет важное значение, является факт сцепления аналогичных в функциональном отношении генов с МНС у животных отдаленных видов. Можно полагать, что достаточно длительный период независимой эволюции в силу случайных причин отделил бы соответствующие локусы от МНС, если бы не было причин для сохранения сцепления.

Система комплемента млекопитающих состоит из ряда образующих каскад компонентов, во ...

Клиническая трансплантация послужила первым и главным стимулом рас-ширенного изучения системы HLA. В течение последних 15 лет клинические лаборатории, занимающиеся типированием, предоставляют огромное количество статистических данных, связанных с HLA, что дает возможность осуществить многие из иммуногенетических исследований МНС.

Нетрудно представить, как велико значение типирования HLA для стратегии клинической трансплантации между членами одной семьи (рис. 13.17). Вероятность несовместимости сибсов по множеству не-НЬА-систем очевидна. Однако при подборе сибсов, идентичных по HLA, отторжение трансплантата почки наблюдается очень редко. Если начальный посттрансплантационный пе-риод длительностью в несколько месяцев проходит успешно, то в дальнейшем отторжение наблюдается лишь у небольшого процента реципиентов. Однако при трансплантации почки от несовместимого по HLA сибса прогноз гораздо менее благоприятен; он лишь немного лучше, чем в случае, если донор и реципиент в ...

Продукты локусов класса I представляют собой гликопротеины с мол. массой около 45 000. Они ненова л ентно связаны с легкой гликопротеиновой цепью, с мол. массой ~ 12 000 (бета-2-микроглобулин); эта цепь кодируется в другом участке генома [97].
Тяжелые цепи этих молекул — трансмембранные белки; 80% такой белковой молекулы расположено на наружной поверхности клеточной мембраны. Остальная часть молекулы состоит из равных по размеру внутримембранного и внутриклеточного участков. Бета-2-микроглобулин нековалентно связан с наружным (внеклеточным) участком тяжелой цепи.

Результаты секвенирования (гл. 14) показывают, что тяжелые цепи класса I относятся к ряду наиболее полиморфных молекул, кодируемых в геноме мыши. Полиморфизм проявляется в определенных участках молекулы; эти участки крайне вариабельны при сравнении разных аллелей; другие районы сравнительно консервативны. По-видимому, полиморфные участки молекулы определяют разнообразие антигенных специфичностей ал ...

Как отмечалось в начале этой главы, генетическая номенклатура, исполь-зуемая для описания компонентов МНС, довольно запутана. Усложненность — неотъемлемая особенность любой системы обозначений полиморфных вариантов многочисленных тесно сцепленных локусов, особенно если эта система должна также учитывать множество серологических перекрестных реакций между продуктами этих локусов. Тем не менее много путаницы в номенклатуре Н-2 возникло исторически. Например, использование одинаковых букв для обозна-чения локусов и аллелей этих локусов (Kk) и, несомненно, неувязки номенклатуры будут устранены впоследствии при создании более приемлемого варианта. Пока этого не произошло, необходимо ознакомиться с номенклатурой, используемой в настоящее время. ...