Одна из основных особенностей мышиной модели, сделавшая ее столь ценной для генетических исследований,— это сравнительная легкость получения большого числа инбредных линий. Такие линии представлены генетически идентичными животными, т. е. животными, полученными в результате последовательных скрещиваний брат X сестра в течение по крайней мере 20 поколений. За исключением половых хромосом, все хромосомы у животных одной инбредной линии гомозиготны и дают начало идентичному гомозиготному потомству.

Положение о том, что последовательный инбридинг (скрещивание брат X X сестра) приводит к гомозиготности, проиллюстрировано на рис. 13.1. Для простоты изложения в первом поколении представлено скрещивание брат X X сестра, в котором любой конкретный аутосомный локус, по аллелям которого проводится отбор, имеет вид АВ х АВ. Более общий случай АВ и CD также можно статистически анализировать аналогичным, хотя и несколько более сложным математическим методом. Соотношение гаплотипов ...

Область I
В результате анализа рекомбинантов область / была разделена на пять уча-стков (рис. 13.9); только в двух из них, в областях А и Е, как уже говорилось, были обнаружены локусы класса II. Учитывая локализацию областей В, J и С в пределах области / и их вероятное участие в регуляции иммунного ответа, некоторые авторы относят эти локусы к классу II. Однако данные о структурном сходстве продуктов этих трех локусов с продуктами областей А и Е немного-численны, и, по-видимому, имеет смысл рассматривать каждую из областей В, J и С как самостоятельную единицу, и не пытаться классифицировать их как группу до тех пор, пока не будет получена новая информация о структуре генов, входящих в состав этих областей.

Область В
Область В впервые была обнаружена при анализе рекомбинаитаВЮ.А (4R); рекомбинация отделила ген иммунного ответа (Ir) на IgA-миеломы от гена Ir на IgG-миеломы [61]. Для мышей В10.А (Н-2а) характерен высокий уровень иммунного ответа на белки ...

К функциональным свойствам, безусловно связанным с локусами класса I мыши, относятся сильная реакция отторжения трансплантата, энергичная стимуляция образования антител (именно благодаря этому свойству оказалось возможным изучение серологии соответствующих антигенов), клеточные реакции лимфолиза, а также МНС-рестрикция эффекторных Т-клеток, реагирующих против разнообразных эндогенных и экзогенных антигенов, представленных на клеточной поверхности. Анализ последней функции способствует пониманию физиологического смысла этого класса антигенов (более подробно рестрикция иммунного ответа рассматривается в гл. 4, 11 и 15). Участие антигенов класса I в аллогенных реакциях, несомненно, обусловлено нормальной физиологической ролью этих молекул в иммунном ответе. ...

Аллотрансплантатом называют трансплантат ткани, взятый от одной особи данного биологического вида и привитый другой, гене тически отличной особи того же вида. Было показано, что у каждого из изученных видов млекопитающих существует одна группа тесно сцепленных генетических локусов, имеющая решающее значение в определении судьбы аллотрансплантатов. Ввиду своей центральной роли в совместимости тканей эта группа локусов получила название главный комплекс гистосовместимости или сокращенно МНС (от англ. major histocompatibility complex). Помимо того что она контролирует ^ммуный ответ на аллотрансплантаты, данная группа тесно сцепленных локусов играет к тому же важнейшую роль в контроле клеточных взаимодействий, лежащих в основе физиологических иммунных реакций. Оказалось также, что гены, расположенные в пределах этой группы локусов или тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые компоненты комплемента. Поэтому знание сущности МНС, его генетики, структуры и функции его продуктов имеет к ...

Выявляемые серологически индивидуальные детерминанты, по которым различаются аллельные формы продуктов генов Н-2, называют специфичностями. / Специфичностям присваивают номера, соответствующие хронологической по-следовательности их выявления. Нумерацию специфичностей молекул, закоди-рованных в областях К и D (класс I), проводили отдельно от нумерации специ-фичностей молекул, закодированных в областях I-A и 1-Е (класс II); мы остановимся на этом вопросе в последующих частях настоящего раздела.
Теоретически число специфичностей, определяемых иммунологическими методами, зависит от числа имеющихся в распоряжении исследователя гаплоти-пов. Так, независимо от того, будем ли мы использовать серологические тесты
или реакции клеточного иммунитета, при наличии только двух линий, А и В, невозможно определить более двух специфичностей (А-анти-В и В-анти-А). С другой стороны, если есть линия с третьим, независимым гаплотипом, с ее помощью можно расчленить каждую из этих специфичносте ...

Совокупность всех аллелей индивидуальных сцепленных областей, насле-дуемых в одной хромосоме, называется гаплотипом. Например, гаплотип Н-2 одной из первых инбредных линий, линии C57BL/6 (Н-2Ь), по определению содержит аллель b во всех областях Н-2 (KbAbBbJbEbCbSbDb). С другой стороны, рекомбинантные гаплотипы Н-2 включают в себя сочетания областей, имеющих неодинаковые аллельные обозначения в связи с их происхождением (известного или предположительного) от разных исходных линий. Например, линии A.TL (KsAkBkJhEhChSkDd) получила область К от гаплотипа H-2S, область D — от H-2d, а промежуточные области — от H-2h. В процессе создания этой линии произошли две независимые рекомбинации. Поскольку полученный гаплотип в целом тоже обозначают строчной буквой, возникает некоторая путаница. Если данный гаплотип имеет независимое происхождение и не включает в себя рекомбинации каких-либо двух других гаплотипов, то как весь гаплотип, так и аллели его областей обозначают одной и той же буквой (ка ...

Гены иммунного ответа (г — от англ. immune response) — это гены, контролирующие способность животного реагировать на определенные антигены. Вначале была обнаружена роль этих генов в гуморальном ответе на некоторые синтетические полимеры аминокислот; впоследствии оказалось, что гены иммунного ответа участвуют в контроле клеточных и гуморальных иммунных реакций на широкий спектр антигенов, как синтетических, так и природных. Для многих видов млекопитающих показано генетическое сцепление этих генов с МНС. Вопрос о генах Ir и иммунологических механизмах их действия подробно изложен в гл. 16. ...

Мутации играют важную роль в создании генетического разнообразия, и утверждение, что все современные гены класса I возникли из общего гена-пред-шественника, эквивалентно утверждению, что геном мыши претерпел большое количество мутаций, многие из которых закрепились (фиксировались) в нем. Кроме того выраженный полиморфизм индивидуальных локусов класса I позволяет сделать вывод, что многие из мутаций не оказывают вредного воз-действия на жизнеспособность и воспроизведение потомства. Учитывая это, ряд исследователей предприняли активный поиск новых мутаций в пределах локуса Н-2. Наиболее распространенным методом выявления таких мутаций был реципрокный анализ гибридов Fx, служивших одновременно донорами и реципиентами трансплантатов кожи. В зависимости от характера мутации изме-нение аминокислотной последовательности может проявиться в виде потери ан-тигенной детерминанты, появления новой детерминанты или сочетания этих двух событий. В таких опытах обычно используют гибриды Fl5 поскольку н ...

Ввиду крайнего полиморфизма, свойственного каждому из локусов HLA, практически все члены такой аутбредной популяции, как человек, гетерозиготны по большинству, если не по всем локусам HLA. Поэтому, если у инбредных мышей генотип можно непосредственно определить типированием индивидуальных животных, при генетическом анализе сцепления у человека необходимо типировать параметры расщепления в семье. Поскольку частота рекомбинаций в пределах МНС сравнительно мала, можно в целом принять, что группы отличных друг от друга аллелей в различных сцепленных с HLA локусах, сегрегирующие вместе, представляют собой одну группу сцепления и составляют гаплотип. На рис. 13.15 приведена общая схема наследования HLA. Как показано на рисунке, если обозначить четыре интересующие нас хромосомы буквами а, b,c,d, то потомство можно будет отнести к одной из четырех возможных категорий. Иначе говоря, следует ожидать, что частота любого из четырех возможных генотипов в потомстве составит 25%. Последнее по ...

Помимо характерных проявлений в аллогенных реакциях антигены МНС также участвуют в физиологических взаимодействиях элементов иммунной системы индивидуального организма. Недавно выяснилось, что иммунная система узнает многие чужеродные антигены в сочетании (комплексе) со своими продуктами МНС. Например, если лимфоидные клетки сенсибилизировать чужеродным антигеном, прикрепленным к поверхности клеток или экспресси-рованным на них, а затем смешать их с такими же мишенями, происходит реакция, аналогичная КРЛ. Пример такой реакции приведен на рис. 13.4: в результате контакта клеток животного А с вирусом Yt генерируются цито-токсические Т-лимфоциты, способные убивать клетки-мишени A-Vx. Такие эффекторы не убивают лимфоидных клеток другого животного, модифицирован-ных тем же вирусом (B-Vj), а также не убивают свои клетки, модифицированные другим вирусом (A-V2).

Создается впечатление, что антигены МНС очень важны в таких реакциях; роль этих антигенов заключается,, по-видимому ...