Ранее в этой главе мы уже отмечали главные особенности, позволяющие считать конкретную молекулу клеточной поверхности продуктом локуса класса I. Эти особенности включают в себя серологические и иммунохимические свойства, распределение в тканях и связь с определенными функциями. В определение локусов класса I можно включить такой критерий, как происхождение от общего гена-предшественника класса I (например, гомологичность аминокислотных последовательностей или последовательностей оснований ДНК). Последнего критерия, хотя он и необходим, недостаточно для того, чтобы отнести локус к классу I, потому что гены, происходящие от тех же генов-предшественников, как и гены областей К и D, могут не экспрессироваться, а в случае экспрессии продукты этих генов могут резко отличаться по свойствам от продуктов класса I (например, локусы Qa-2 и ТЫ). Настоящий раздел посвящен детальному изложению свойств продуктов локусов класса I комплекса Н-2. ...

При пересадке кожи и большинства других тканей или органов реципиенту, не совместимому с донором по МНС, система иммунитета осуществляет быструю и полную деструкцию трансплантата. Период времени, необходимый для

завершения отторжения, бывает различным в зависимости от конкретной ткани или органа. В целом можно сказать, что при несовместимости по МНС оттор-жение наступает, как только физиологические возможности организма позволят реализовать иммунные взаимодействия, необходимые для сенсибилизации и отторжения (например, от 7 до 11 дней для трансплантатов кожи у некоторых видов млекопитающих). В этом аспекте термины «слабый» (minor) и «главный» (major) локусы гистосовместимости имеют относительный смысл. Животные, идентичные по аллелям МНС, но различающиеся по большому числу слабых локусов гистосовместимости, также будут энергично отторгать трансплантат, и поскольку скорость, с которой может протекать весь процесс отторжения, лимитирована физиологическими возмо ...

Как говорилось в предыдущем разделе, возникновение многочисленных рекомбинаций (происшедших в результате специальных скрещиваний и случай-но) при создании конгенных линий позволило определить линейную последо-вательность генов, ответственных за целый ряд свойств, связанных с МНС мыши. Кроме того, надо отметить, что использование конгенных рекомбинант-ных линий (в которых рекомбинантные варианты сохраняются в гомозиготной форме) позволяет быстро находить соответствие между вновь открываемыми свойствами МНС и определенными участками на линейном генетическом векторе. Линейную последовательность таких участков часто называют картой Н-2. Современные представления о карте Н-2 и связи этого локуса с другими мар-керными локусами хромосомы 17 отражены в виде диаграммы на рис. 13.9. ...

Если ввести иммунокомпетентные клетки реципиенту, отличающемуся от донора по трансплантационным антигенам, но не способному к отторжению этих клеток, они могут реагировать на антигены реципиента и вызывать процесс, называемый реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Реципиент может не отторгать трансплантат по различным причинам. Отметим следующие из них: а) иммунодепрессия в результате облучения или химиотерапии, б) незрелость иммунной системы; так, новорожденные животные, иммунная система которых еще не достигла полного развития, более чувствительны к РТПХ, чем взрослые, в) генетически детерминированная ареактивность, такая, например, как неспособность гибридов Fx отторгать трансплантаты от родителей.

РТПХ инициируется реактивностью трансплантированных иммунокомпе-тентных клеток, направленной против антигенов гистосовместимости реципиента (хозяина). Однако эта реакция, несомненно, вовлекает также компоненты иммунной системы хозяина. Клинические проявления реа ...

Поскольку рекомбинации, как известно, происходят между различными локусами комплекса HLA, следовало бы ожидать, что после достаточно длите-льного периода эволюции случайные акты рекомбинации приведут к равновес-ному распределению аллелей в каждом из локусов. При достижении равновесия частота любого конкретного аллеля в одном локусе не должна зависеть от аллелей в других сцепленных локусах. Другими словами, как показано в табл. 13.20, если частота гена HLA-A1 в данной расовой группе равна 16%, а частота гена НЬА-В8—

Как отмечалось ранее, у любого из изученных видов млекопитающих глав-ный комплекс гистосовместимости играет доминирующую роль в определении судьбы аллотрансплантата. Слова «главный» и «гистосовместимости» отражают важную роль этой генетической области в отторжении аллотрансплантата; слово «комплекс» отражает тот факт, что МНС состоит из множества тесно сцепленныхлокусов, выполняющих различные функции. Некоторые основные функциональ-ные особенности, связанные с МНС у животных различных видов, перечислены в табл. 13.3. В последующих разделах мы более детально рассмотрим каждую из этих особенностей. ...

В конце 60-х годов стало очевидно, что многие свойства, связанные с МНС мыши и человека, не являются генетически неделимыми и благодаря рекомби-нациям (хотя и редким) могут быть локализованы в разных участках генети-ческой карты. Серологически определяемые антигены клеточной поверхности картировались отдельно от антигенов, вызывающих стимуляцию СКЛ. Поэтому для дискриминации этих классов антигенов, отличающихся друг от дуга у мыши и человека (и, вероятно, у других видов), были предложены термины «серологически определяемые» (serologically defined; SD) и «определяемые лимфоцитами» (lymphocyte defined; LD) антигены [19]. Впоследствии стало ясно, что детерминанты, вызывающие стимуляцию СКЛ, также выявляются серологически (как антигены 1а), и обозначения SD и LD оказывались неточными. В настоящее время общепринято подразделять антигены МНС на антигены класса I и II, причем класс I включает в себя антигены, которые раньше относились к группе SD, а класс II — стимулирующие СКЛ детерминаты ...

Специфика методов, используемых для изучения свойств МНС и определения его областей, требует, чтобы гены этих областей присутствовали в исследуемой популяции в альтернативных формах. Классическая генетика называет такие альтернативные формы генов аллелями. Исследователи генетики МНС вначале не представляли себе, сколько генов включает в себя этот комплекс; надо отметить, что точного ответа на этот вопрос нет до сих пор. Поэтому аллели генов МНС вначале ассоциировали с первыми инбредными линиями и обозначали строчными буквами. Например, линии А было дано аллельное обозначение Н-2а, линии C57BL — обозначение Н-2Ь и т. д. В табл. 13.8 приводится список нерекомбинантных гаплотипов Н-2 (см. далее) и соответствующих линий мышей. Для таких линий используют одно и то же обозначение аллели при описании как всего МНС в целом, так и каждой области или каждого гена.В случае рекомбинантных гаплотипов принято отдельно обозначать аллели областей комплекса Н-2 или генов, входящих в эти области, в ...

Хотя МНС составляет лишь очень малую часть одной из хромосом, мы знаем о его генах и их продуктах больше, чем, наверное, о любом другом инди-видуальном участке генома млекопитающих. Такая детальная информация была получена благодаря уникальным свойствам продуктов МНС, в особенности: а) их необычайному полиморфизму; б) важной функциональной роли и в) легкости их определения. В действительности наука знает мало областей, в которых возникали бы столь быстрые и очевидные связи между фундаментальными исследованиями и практическим клиническим применением.

Тем не менее, несмотря на достигнутый за последние два десятилетия огромный прогресс в наших знаниях о МНС, открытых вопросов все еще остается гораздо больше, чем решенных. В настоящее время большое внимание привлекает молекулярная биология генов МНС. Исследования в этой области обещают ответить на многие вопросы, связанные с эволюцией этих генов и механизмом их действия. Изучение генов иммунного ответа и Л##С-рестрикци ...

Локусы класса II обнаружены лишь в двух /-областях, А и Е. Продукты этих локусов у мышей называются антигенами 1а. Название 1а отражает тот факт, что гены, кодирующие эти антигены, картированы в одной области с генами Ir (отсюда Ir-associated или la-антигены) [42]. В настоящее время ясно, что эти антигены имеют много других одинаковых свойств; в то же время в области есть другие локусы, не кодирующие молекулы класса II. Поэтому применительно к мышам термин «антигены 1а» стал синонимом понятия «продукты локусов класса II», и мы будем использовать оба этих термина как равнозначные.Химическое строение

Каждая молекула 1а состоит из двух нековалентно связанных гликопроте-инов. Более тяжелая цепь (альфа-цепь) имеет мол. массу около 35 000 Да, а более легкая (бета-цепь) — около 28 000 Да. В отличие от ситуации с антигенами класса I, где только тяжелая цепь кодируется генами МНС, обе цепи класса II кодируются в областях /. Антигенные специфичности, картированные в области ...