Самые первые линии инбредных мышей, подвергшиеся генетическому анализу, были созданы скорее для коммерческих, чем экспериментальных целей. Любители мышей в Европе и Японии многие годы стремились поддерживать в мышиных линиях целый ряд интересующих их особенностей, таких, как, например, окраска и характер поведения, и в процессе отбора по таким признакам они по существу провели инбридинг своих линий. В начале 1900-х годов экспериментаторы-онкологи заметили, что опухоли линейных животных часто можно успешно трансплантировать другим особям той же линии, в то время как подобные трансплантации между аутбредными животными, как правило, были безуспешными. Систематическое исследование этого феномена провели впоследствии Литл и Тайзер [12] в процессе создания и характеристики большого числа инбредных линий мышей.

Суммируя результаты исследований по трансплантации опухолей у мышей, Литл сформулировал основные генетические законы, определяющие совмести-мость тканей. Как много лет ...

Многочисленные критерии говорят о том, что области К и D содержат локусы класса I. До сих пор существуют убедительные химические данные о наличии лишь одного локуса в области К, хотя недавние сообщения позволяют предположить, что в этой области закодировано более одного серологически выявляемого продукта. В то же время область D (по крайней мере в некоторых гаплотипах) несомненно содержит несколько локусов класса I. К настоящему моменту в области D гаплотипов H-2d и Н-2^ обнаружено по крайней мере три локуса класса I: D, L и Я. Секвенирование молекул T)d и Ld подтвердило их гомологичность другим молекулам, закодированным в областях К и D; продукт локуса R пока идентифицирован только иммунохимическим путем [32].

Выполненные недавно работы по гибридизации ДНК свидетельствуют о том, что в геноме мыши имеется по крайней мере 15 генов, гомологичных генам антигенов класса I [33]; несомненно, скоро будет выяснена локализация этих генов в хромосоме 17 (см. далее в этой главе и ...

Как видно из рис. 13.6, получение каждого последующего поколения по приведенной схеме включает в себя скрещивание гетерозигот по локусу Н-2. При размножении гетерозигот всегда может произойти рекомбинация между аутосомами и в мейозе. В процессе создания конгенной линии такие рекомбинации могут уменьшить количество вносимой с Н-2 генетической информации, сцепленной с этим локусом. Поэтому, чем больше возвратных скрещиваний (бэккроссов) проведено при получении конгенной линии, тем ближе к локусу Н-2 будут прилегать границы, за пределами которых хромосома ревертировала в нужном направлении, т. е. в сторону той линии, из которой происходит базовый генотип. Однако МНС сам по себе состоит из множества генов, и поэтому при таких скрещиваниях могут также возникать рекомбинации в пределах локуса Н-2. Именно благодаря выявлению и характеристике таких рекомбинантов была создана карта сцепления Н-2. Рассмотрим теперь, каким образом осуществляется выявление таких рекомбинантов и их использование ...

Излагаемые здесь сведения предназначены для читателя, которому интересно узнать, как номенклатура локуса Н-2 достигла современного уровня сложности. Мы не собираемся подробно освещать историю развития генетики Н-2, но кратко и схематично изложим последовательность событий, обусловивших появление принятой сегодня терминологии (более детально этот вопрос освещен в работе Снелла и Стимпфлинга [14]).
Как мы уже говорили, вначале аллели (варианты) Н-2 инбредных линий обозначали строчными буквами. Так, линии А было присвоено обозначение Н-2а, линии В6 — Н-2Ь и т. д. Первые выявленные серологические специфичности обозначали заглавными буквами. Часто буквы подбирали так, чтобы они совпадали с обозначением аллели линии, в которой находили соответствующую специфичность. Поэтому специфичность, обнаруженную в H-2d, назвали D, специфичность, обнаруженную в H-2h—!К и т. д. Общие специфичности обозначали другими заглавными буквами в соответствии с хронологической последовательностью о ...

С точки зрения генетиков представляется привлекательной гипотеза о том, что существование полиморфизма в популяциях отражает определенные селективные преимущества разных аллелей в присутствии разных конкретных факторов отбора. Среди таких факторов рассматривали, в частности, опухоли, а также инфекционные и паразитарные заболевания. Поэтому неудивительно, что, когда был обнаружен широкий полиморфизм локуса HLA, генетики начали поиск взаимосвязи целого ряда заболеваний с аллелями этого локуса.

Попытки найти связь между предрасположенностью к заболеваниям и ва-риантами HLA получили новый стимул, когда стало известно, что гены /г, контролирующие иммунный ответ на определенные антигены, сцеплены с МНС у многих видов млекопитающих. Можно представить себе целый ряд механиз-мов, с помощью которых гены Ir способны контролировать предрасположен-ность или устойчивость к заболеванию. Например, слишком слабая реакция на патоген, очевидно, приведет к ослабленной элиминации его и в кон ...

Современная генетическая карта комплекса HLA и тесно сцепленных с ним генов приведена на рис. 13.13. Многочисленные компоненты комплекса HLA гомологичны локусам комплекса Н-2. Тем не менее для получения данных, ле-жащих в основе современного уровня знаний о карте HLA, исследователи были вынуждены использовать иные методологические подходы, чем при изучении локусов Н-2. Различия методов вытекают главным образом из необходимости анализировать не инбредные линии, а большие популяции. Кроме того, в случае HLA человека резко ограничиваются возможности манипулировать экспе-риментальными системами. При разработке карты HLA эти различия отразились главным образом в своеобразии методов определения серологических спе-цифичностей и в использовании для генетического анализа информации о семьях и популяционных данных. В последующих разделах этой главы мы рассмотрим обе эти проблемы в отдельности. ...

У разных видов млекопитающих обнаружен локус, имеющий многие, если не все, из перечисленных выше характерных свойств МНС. В силу исторических причин в номенклатуре этих локусов нет единообразия. В табл. 13.4 приведены обозначения локусов МНС некоторых исследованных видов.МНС мыши был назван Н-2 потому, что хронологически он был вторым из серии антигенов гистосовместимости, определенных Горером (Gorer) в ранних серологических исследованиях [17]. Для обозначения МНС крысы обычно использовали одно из двух названий — Ag-B и Н-1, недавно они были заменены новым термином — RT1 [18]. Как показано в табл. 13.4, для большинства других животных исследователи предпочли терминологию, близкую к терминологии МНС человека (HLA). ...

Имея в распоряжении инбредные линии и учитывая вышеизложенные гене-тические принципы, можно экспериментально определить число локусов гисто-совместимости, по которым различаются две данные линии. Для этого разводят большую популяцию гибридов F2 и трансплантируют всем животным F2 тканьодной из родительских линий, после чего определяют долю прижившихся транс-плантатов. Если две линии различаются только по одному локусу гистосовме-стимости, можно ожидать приживления 3/4 от общего числа транстплантатов (рис. 13.3). Если же две линии различаются по двум независимо сегрегирующим локусам гистосовместимости, ожидаемая доля прижившихся трансплантатов составляет (3/4)2, поскольку из 3/4 животных, не отторгнувших трансплантат благодаря совместимости по первому локусу, лишь у 3/4 можно ожидать совме-стимость по второму локусу. Аналогичным образом, если две линии различаются по п локусам, ожидаемая доля прижившихся трансплантатов составит (3/4)п. В первоначальных экспериментах по определению числа ...

В течение последних нескольких лет при изучении генов класса I все шире используются рекомбинантные ДНК. Применение зондов кДНК, полученных на информационных РНК человека, дало возможность определять количество генов мышиного генома, имеющих достаточную степень гомологии для перекрестной гибридизации с зондами класса I. Исследования привели к удивительному результату: методом перекрестной гибридизации в геноме мыши было обнаружено более 15 различных генов, гомологичных генам класса I; все эти гены сгруппированы в кластеры в хромосоме 17 [33]. Таким образом, несмотря на то, что обнаружено лишь ограниченное число продуктов класса I, геном мыши содержит, по-видимому, целое семейство соответствующих генов или близ-кородственных им. Объяснить это можно, вероятно, тем, что либо большая часть этих генов вообще не экспрессируется, либо их экспрессия регулируется таким путем, что образующиеся продукты не удается выявить.
Недавно удалось выделить и клонировать некоторые гены класса I. Э ...

Термин локус является, по-видимому, наименее определенным и вольно используемым понятием в номенклатуре гаплотипа Н-2; тем не менее он один из самых общеупотребительных. В строгом смысле генетический локус — это один ген, ответственный за синтез одного белка и отделяемый рекомбинацией от соседних генов. На практике, однако, термин используется для обозначения самых различных объектов, начиная с единичных участков картированияв пределах известной области вплоть до комплекса Н-2 в целом. Локусам при-сваивали названия на основании функциональных свойств, идентификации конкретных химических продуктов или серологического картирования пред-полагаемых продуктов.

Как показано на рис. 13.9, в пределах области А было охарактеризовано много локусов. Это локус Ir разнообразных функционально определяемых генов /г, локус 1а-1 множества выявляемых на поверхности клеток серологических специфичностей 1а, а также локусы, определяемые по биохимически идентифицированным молек ...