Представляется вполне обоснованным утверждение, что животные, у ко-торых отсутствует «отвечающий» аллель данного гена /г, не дают ответа, конт-ролируемого этим геном Ir, поскольку не активируются Т-клетки, специфичные к эпитопам соответствующего антигена и любому гистотопу собственных молекул МНС. Неясно здесь следующее: почему определенное сочетание антигена и молекул МНС класса II не вызывает ответа.
Для объяснения такой ареактивности предложен ряд теорий. Эти теории можно разделить на две большие группы. В теориях первой группы принимается, что отсутствие ответа на данную «пару» (антиген + молекула МНС класса II) связана с дефектом образования этой «пары». Отсюда следует, что отсутствие иммунореактивности определяется на уровне постулируемого взаимодействия антигена (или процессированного антигена) и молекул МНС класса II. «Пара» не образуется или нестабильна в связи со структурной несовместимостью. Как будет показано ниже, данная гипотеза подразумевает определенный вид рас ...

Контроль иммунного ответа генами Ir проявляется в тех случаях, когда МНС-рестриктированные Т-клетки играют основную роль. Это указывает, что контроль генами Ir затрагивает дифференцировку или активацию таких Т-клеток. Действительно, как подробно обсуждалось в гл. 15, МНС-рестриктированные Т-клетки сочетанно распознают детерминанты (эпитопы) чужеродного антигена и «рестриктирующих элементов», кодируемых МНС [13]. Детерминанты рестриктируюгцих элементов, которые сочетанно распознаются Т-клетками, были названы гистотопами [14]. Гены, контролирующие рестриктирующие элементы, картируются в тех же самых областях генома, в которых локали-зованы гены и молекулы МНС класса II (т. е. в I-A- и 1-Е- субобластях МНС). В самом деле, как описано в гл. 15, в настоящее время получены веские доводы в пользу того, что рестриктирующие элементы представлены молекулами МНС класса II, которые в свою очередь являются продуктами генов /г, ассоциированных с областью /. Эти доказательства мы обсудим позже.

Схема внутритимусной селекции Т-клеток с данной двойной специфичностью распознавания и одновременное формирование репертуара Т-клеточного распознавания представляют собой изящное описание процесса, в котором оп-ределяются Ir-фенотип и МНС-рестрикция. Однако, как упоминалось в преды-дущем разделе, были получены данные о существовании в нормальной популяции периферических Т-лимфоцитов Л^Л-гаплотипа клеток, способных отвечать на антиген в ассоциации с молекулами класса II Л-гаплотипа [49]. На первый взгляд казалось, что эти результаты не совместимы с концепцией селекции в тимусе Т-лимфоцитов, сочетанно распознающих собственные молекулы МНС. Однако представляется возможным, что рецепторы Т-клеток с установленной специфичностью к данному эпитопу антигена и гистотопу чужеродной молекулы МНС класса II связываются также с другим эпитопом в сочетании с гисто-топом собственной молекулы класса II. Если это верно, а примеры подобной пе-рекрестной реактивности описаны [50], то, вероятно, данные ...

Эксперименты по комплементзависимой цитотоксичности и иммунофлуорес-ценции с использованием антисывороток против Н-2 показали, что аллельное исключение молекул Н-2К и D не происходит в Т-клетках гибридов F^ Следо- ;вательно, в рамках модели взаимодействия подобных структур (CI) молекулы Н-2К и D не могут быть теми молекулами, которые обеспечивают клеточное взаимодействие. Тогда молекулы GI должны кодироваться тесно сцепленными генами, что вполне возможно, поскольку исходное генетическое картирование проводилось на рекомбинантных мышах. С помощью таких рекомбинантов можно установить только область определенной хромосомы. Очевидно, что в каждой области и субобласти может находиться несколько генов. Следова-] тельно, для идентификации молекул МНС, распознаваемых цитотоксическими Т-лимфоцитами, требовались другие подходы.

Первый подход сводится к использованию антисывороток против молекул К и D для подавления опосредованной Т-лимфоцитами цитотоксичности. Резуль-таты подобног ...

В предыдущих разделах этой главы упоминалось, что гистотопы, распозна-ваемые Т-клетками в сочетании с эпитопами антигена, обнаруживаются на молекулах МНС класса II. Однако экспериментально это не было доказано. Эти результаты в деталях приведены в гл. 15 и вкратце суммированы здесь. Данные, на основании которых был сделан этот вывод, заключаются в следующем:
1.Аллоантисыворотки и моноклональные антитела, специфичные к анти-генным детерминантам молекул класса II, могут отменять ответ Т-клеток на антиген, презентированный на поверхности АПК [34, 35]. Такое подавление от-вета происходит лишь в том случае, если Т-клетки специфичны к гистотопу аллельного продукта той же области МНС, которая кодирует молекулу класса II, несущую распознаваемые антителами антигенные детерминанты. Такой результат согласуется с представлением об отмене Т-клеточного ответа в результате связывания и экранирования антителами гистотопа, распознаваемого Т-клеткой в сочетании с антигеном, и свидетельствует о ...

В ходе исследования генов Ir и механизмов действия их продуктов центральное место занимал следующий вопрос: в каких клетках проявляется функция генов Ir? В свете данных первоначальных работ о том, что все системы иммунного ответа, контролируемые генами /г, зависят от активации Т-клеток, было вполне оправданно предположение о действии генов Ir на уровне Т-клеток. Тот факт, что практически все Т-лимфоциты взаимодействуют с другими клетками в ходе Т-клеточного ответа, лежит в основе противоположной гипотезы обэкспрессии функции генов Ir на уровне клеток, взаимодействующих с Т-лим-фоцитами. Эта последняя гипотеза в настоящее время признана верной. Из данных об идентичности молекуд МНС класса II и продуктов генов Ir следует логичный вывод, что исследовать функцию генов Ir следует только у клеток, экспрессирующих молекулы МНС класса II. Как правило, покоящиеся МНС-рестриктированные антиген-реактивные Т-клетки не экспрессируют молекулы Щ МНС класса II. В отличие от них антиген-презентирую ...

Проведенный сходный анализ специфичности Т-клеток к антигенам, ответ на которые контролируется генами Ir, дал очень близкие результаты. Например, при ответе гомозиготных мышей, который контролируется геном Ir, локализованным в субобласти I-A, обнаруживаются активированные Т-клетки и Т-клеточные клоны с двойной специфичностью к антигену и молекулам I-A -того же животного. Однако активированные Т-клетки и Т-клеточные клоны, которые сочетанно распознают антиген и кодируемый в субобласти 1-Е рест-риктирующий элемент, не обнаружены. Таким образом, в популяции активированных Т-клеток выявляются Т-клетки с двойной специфичностью к антигену и рестриктирующему элементу, который является продуктом области, •содержащей отвечающий аллель локуса Ir. Не удается обнаружить Т-клетки •с двойной специфичностью к антигену и рестриктирующим элементам, представленным продуктами областей, не несущих аллельных форм генов Ir, контролирующих ответ на этот антиген.

Можно проделать такие же э ...

Согласно другой большой группе теорий, объясняющих механизмы контроля иммунного ответа генами, ареактивность обусловлена отсутствием Т-клеток, способных распознавать данное сочетание «антиген—рестриктирующийэлемент». Эти теории в основном стремятся показать, каким образом гаплотип МНС данного индивида вызывает «дыры» в репертуаре Т-клеточного распозна-вания. Существует три основных типа этих теорий: а) отсутствие ответа на данное сочетание антигена и рестриктирующего элемента связано с отсутствием в геноме генов, которые кодируют рецепторы, распознающие эту пару; б) отсутствие ответа на данную пару антигена и рестриктирующего элемента обусловлено удалением потенциально отвечающих Т-клеток при индукции толерантности к собственным антигенным структурам; в) отсутствие ответа на данную пару антигена и рестриктирующего элемента является результатом доминантной супрессии Т-клеток, специфичных к определенным сочетаниям антигенов и молекул класса II. ...

В качестве возможной причины отсутствия контролируемого /г-генами ответа в заключение следует рассмотреть избирательную активацию Т-супрес-соров, способных подавить ответ Т-лимфоцитов на определенные пары антигена и рестриктирующего элемента. Иммунный ответ на полимер, состоящий из L-глутаминовой кислоты, L-аланина и L-тирозина (GAT), оказался той системой, работая с которой несколько групп исследователей установили влияние Т-супрессоров. При изучении этой системы было сделано предположение, что зависимое от гена Ir отсутствие ответа определяется такой супрессией [59]. Основная трудность, связанная с попыткой объяснить, каким образом супрес-сорные Т-клетки вызывают контролируемое /r-генами отсутствие ответа, заклю-чается в том, что в отношении таких клеток не обнаружено сочетанного распоз-навания антигена и рестриктирующих элементов. По-видимому, Т-супрессоры непосредственно взаимодействуют с антигеном. При отсутствии способности дискриминировать сочетания антигена с рестриктирующими ...

Мак-Девитт и Села [5] продемонстрировали сходный генетический контроль ответа инбредных мышей на различные полимеры аминокислот с разветвленной цепью. Эти полимеры состоят из каркаса поли-Ь-лизина, который связан с сополимерами D,L-аланина через е-аминогруппы остатков лизина. Короткие сополимеры L-глутаминовой кислоты с L-тирозином или L-гистидином соединены с концевой а-амино группой сополимера D, L-аланина. Тирозинсодержащий полимер обозначается (Т, G)-A—L, а гистидинсодержащий полимер — (Н, G)-A—L. Мыши C57BL/6 продуцируют антитела IgG в ответ на (Т, G)-А—L, но не на (Н, G)-A—L, тогда как мыши СВА отвечают на (Н, G)-A—L, но не на (Т, G)-A—L. Иммунореактивность детерминируется аутосомным доминантным геном. В решающем эксперименте было показано, что этот ген сцеплен с МНС [6]. Первоначально область / МНС была выявлена в результате генетического картирования генов Ir, выполненного Мак-Девиттом и др. (6]. В табл. 16.1 приведены данные об иммунореактивности на (Н, G)-A—L и(Т ...