Контроль иммунного ответа генами Ir проявляется в тех случаях, когда МНС-рестриктированные Т-клетки играют основную роль. Это указывает, что контроль генами Ir затрагивает дифференцировку или активацию таких Т-клеток. Действительно, как подробно обсуждалось в гл. 15, МНС-рестриктированные Т-клетки сочетанно распознают детерминанты (эпитопы) чужеродного антигена и «рестриктирующих элементов», кодируемых МНС [13]. Детерминанты рестриктируюгцих элементов, которые сочетанно распознаются Т-клетками, были названы гистотопами [14]. Гены, контролирующие рестриктирующие элементы, картируются в тех же самых областях генома, в которых локали-зованы гены и молекулы МНС класса II (т. е. в I-A- и 1-Е- субобластях МНС). В самом деле, как описано в гл. 15, в настоящее время получены веские доводы в пользу того, что рестриктирующие элементы представлены молекулами МНС класса II, которые в свою очередь являются продуктами генов /г, ассоциированных с областью /. Эти доказательства мы обсудим позже.

Установлению общности /г-генного контроля и МНС-рестрикции клеточных взаимодействий в значительной степени способствовало изучение этих феноменов иммунного ответа в простых системах in vitro. Из них для анализа рестрикции по области / наиболее широко используется антиген-специфическая стимуляция секреции лимфокинов, таких, как интерлейкин 2 (IL-2), и пролиферативный ответ иммунных Т-клеток (или длительно культивируемых Т-клеточных линий). Изучение рестрикции по областям К, D и генам /г, кодируемым в этих районах, в основном связано с исследованиями цитотокси-ческого действия Т-к леток на соответствующие клетки-мишени.

Большинство данных, лежащих в основе современных представлений о роли генов МНС в иммунном ответе, были получены при изучении выделенных от животных гетерогенных популяций активированных Т-клеток. Эти эксперименты были повторены при исследовании длительно культивируемых антиген-специфических Т-клеточных линий и антиген-специфических Т-клеточных гибридов. Поскольку такие популяции клеток зачастую клонированы и, следовательно, являются гомогенными, полученные при их изучении результаты более убедительны и, как правило, позволяют сделать однозначные выводы.

Пролиферативный ответ in vitro активированных Т-клеток и Т-клеточных линий, полученных на их основе, можно индуцировать только в присутствии специализированных антиген-презентирующих клеток (АПК) [151. Клетками с антиген-презентирующей функцией являются макрофаги, несущие молекулы МНС класса II [161, дендритные клетки [171, эпителиальные клетки Лангерган-са [18] и многие линии В-лимфом [19], а также при некоторых условиях и нор-мальные В-лимфоциты [20]. Общее свойство каждого вида этих клеток — это-экспрессия молекул МНС класса II.
Как уже отмечалось, Т-клетки сочетание распознают эпитопы антигена вместе с гистотопами, экспрессированными рестриктирующими элементами. Т-клетки и Т-клеточные линии, полученные от иммунных животных, как правило, узнают эпитопы антигена в ассоциации с гистотопами рестриктирующих элементов того же гаплотипа МНС, который обнаруживается у животного — донора активированных Т-клеток. Например, Т-клеточная линия, полученная от иммунных к овальбумину (ОА) мышей В10.А, будет специфична к эпитопам ОА и гистотопам, экспрессированным на рестриктирующих элементах АПК мышей В10.А.

Открытие сочетанной специфичности индивидуальных Т-клеток к данному антигенному эпитопу и данному гистотопу рестриктирующего элемента поз-волило сделать очевидное предположение, что специфичные к ОА Т-лимфоциты гибридных мышей Fx, гетерозиготных по субобластям I-A и 1-Е, представлены определенными популяциями клеток, сочетанно специфичных к гистотопам всех рестриктирующих элементов гетерозиготных животных. В самом деле, если мы ограничимся исследованием Т-клеток, специфичных к эпитопам ОА и гистотопам молекул I-A, то следует ожидать экспрессию двух классов Т-клеток мышей F1(B10.A X В10): одни Т-клетки распознают ОА в сочетании с гистотопами рестриктирующих элементов I-Aft (В10.А), а другие — 1-Аь(В10). Как описано в гл. 15, Т-клетки обоих типов действительно существуют [21]. Кроме того, обнаружены Т-клеточные клоны, которые распознают эпитопы

ОА и гистотопы, представленные на поверхности гетерозиготной клетки мышей Ft, но не мышей В10.А и В10. Это свидетельствует о возможном формировании рестриктирующих элементов продуктами альтернативных аллельных вариантов генов I-A [22]. Молекулы МНС класса II состоят из двух цепей (а и J3), которые кодируются в области /. Ген, определяющий а-цепь молекулы I-A, называется Аа. Ген А я кодирует р-цепь молекулы I-A (подробно структура молекул МНС класса II изложена в гл. 14). Поскольку продукты аллелей Аа и Л р сестринских хромосом могут соединяться, образуя новые молекулы МНС класса II [23, 24], вполне резонным кажется вывод о том, что распознаваемые Т-клетками уникальные «Fi-специфичные» рестриктирующие элементы являются молекулами МНС класса II. Развивая это положение, можно утверждать, что все кодируемые в области / рестриктирующие элементы представляют собой молекулы МНС класса II.