Как правило, любые манипуляции, неспецифически подавляющие иммунный ответ, способствуют возникновению толерантности. Показано, что цито-токсические имму но депрессивные препараты, такие, как 6-меркаптопурин, аме-топтерин, тиогуанин, цитозинарабинозид, акрифлавин и циклофосфамид [185— 199], антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) [200], сублетальное облучение рентгеновскими лучами [26, 161, 201—204], конкуренция антигенов [205, 206] и дренаж грудной клетки [207] облегчают индукцию толерантности. Грубо говоря, пороговая доза антигена для индукции толерантности у адекватно иммуноде-прессированных взрослых животных близка к таковой у новорожденных животных. Обычно высокие дозы иммуносупрессорных антигенов, вызывающие относительно глубокую неспецифическую иммунодепрессию, необходимы только для индукции длительной толерантности. Из всех исследованных неспецифических иммуносупрессивных воздействий обработка циклофосфамидом (примерно 300 мкг на 1 кг веса тела для мышей) за день до введения антигена оказалась наиболее эффективной для облегчения индукции толерантности.

Механизм, при помощи которого неспецифическая иммунодепрессия спо-собствует индукции толерантности, неясен. Существуют следующие возможности: а) предотвращение сопутствующей иммунизации при введении антигена; б) деструкция зрелых периферических лимфоидных клеток, приводящая к сдвигу в сторону незрелой клеточной популяции, которая, как известно, более чувствительна к индукции толерантности; в) сдвиг в соотношении хелперных (или супрессорных) Т-клеток, в результате которого супрессия становится доминантной; г) предпочтительное уничтожение клеток, стимулированных ан-тигеном к пролиферации. Вероятно, при использовании разных иммунодепрес-сантов, разных толерогенов и разных способов их введения механизмы их действия также различны. Например, толерантность к бараньим эритроцитам, индуцированная циклофосфамидом, в основном определяется ареактивностью Т-клеток, о чем свидетельствуют результаты опытов по переносу клеток и данные о способности тимэктомированных животных к медленной реверсии [193— 195]. И это при том, что введение одного только циклофосфамида (для развития неспецифического иммунодепрессивного эффекта) преимущественно обедняет животное В-лимфоцитами. С другой стороны, Говард и Коуртенау [196] установили, что в случае с относительно Т-независимыми полисахаридными антигенами циклофосфамид является наиболее эффективным из иммунодепресса-нтов по способности облегчать индукцию толерантности. Это свидетельствует о прямом действии на В-лимфоциты и показывает, что облегчение индукции толерантности этими антигенами нельзя объяснить лишь подавлением иммунного ответа вследствие уничтожения быстроделящихся клеток. Кроме того, группа Говарда установила, что способность циклофосфамида облегчать ин-дукцию толерантности связана с толерогенными свойствами антигена, а не с его иммуногенной способностью. Интересно, что, хотя лимфоидные клетки мыши, обработанные циклофосфамидом, нормально кэпируются под воздействием кроличьей сыворотки против мышиных иммуноглобулинов, они ведут себя как незрелые В-клетки в том смысле, что у них отсутствует способность к реэкс-прессии поверхностных иммуноглобулинов.
Некоторые исследователи отметили способность кортикостероидов, вве-денных совместно с толерогеном и облучением рентгеновскими лучами или с циклофосфамидом, предотвращать индукцию толерантности [208, 209]. Кор-тикостероиды, как известно, вызывают элиминацию незрелых предшественников Т-лимфоцитов, находящихся в участках коркового слоя тимуса [210, 211]. Возможно, кортикостероиды предотвращают индукцию толерантности путем угнетения предшественников супрессорных Т-клеток.

Механизм, облегчающий индукцию толерантности при введении АЛС, не установлен. Существует предположение, что хелперные Т-клетки «защищают» В-клетки от индукции толерантности. Если это так, то влияние АЛС на индукцию толерантности может быть обусловлено элиминацией хелперных Т-клеток. Как и следовало ожидать, данных об усилении индукции толерантности к Т-независимым антигенам под действием АЛС пока нет.
Многие из процедур, облегчающих индукцию толерантности (АЛС, цито-токсические препараты, облучение рентгеновскими лучами, дренаж грудного протока), приводят к истощению запаса зрелых периферических лимфоидных клеток у животного. Последующее заселение лимфоидной системы клетками, возникающими вновь в костном мозге приводит к временному появлению популяции «менее зрелых» лимфоидных клеток, которые могут быть более чувствительными к индукции толерантности.