Связь с заболеваниями.

С точки зрения генетиков представляется привлекательной гипотеза о том, что существование полиморфизма в популяциях отражает определенные селективные преимущества разных аллелей в присутствии разных конкретных факторов отбора. Среди таких факторов рассматривали, в частности, опухоли, а также инфекционные и паразитарные заболевания. Поэтому неудивительно, что, когда был обнаружен широкий полиморфизм локуса HLA, генетики начали поиск взаимосвязи целого ряда заболеваний с аллелями этого локуса.

Попытки найти связь между предрасположенностью к заболеваниям и ва-риантами HLA получили новый стимул, когда стало известно, что гены /г, контролирующие иммунный ответ на определенные антигены, сцеплены с МНС у многих видов млекопитающих. Можно представить себе целый ряд механиз-мов, с помощью которых гены Ir способны контролировать предрасположен-ность или устойчивость к заболеванию. Например, слишком слабая реакция на патоген, очевидно, приведет к ослабленной элиминации его и в конечном резу-льтате к развитию заболевания. Очень сильная реакция на антиген при некото-рых обстоятельствах также может приносить вред, вызывая сильное воспаление в таких тканях, в которых этот процесс приводит к резкому нарушению их фун-кций (например, клапаны сердца или ткань головного мозга). Избыточность иммунного ответа на чужеродный антиген может привести также к развитию аутоиммунной реакции, перекрестно направленной против какого-либо «своего» антигена.
Учитывая вышеизложенные соображения, генетики в течение последних 15 лет проанализировали множество заболеваний в поисках возможных связей с антигенами каждого из локусов HLA. Было выявлено много ассоциаций; не-которые из них представлены в табл. 13.22. Для описания уровня ассоциации между заболеванием и аллелем соответствующего локуса принят термин отно-сительный риск (0). Этот термин отражает соотношение между частотой заболе-вания в антиген-положительной и антиген-отрицательной популяциях. Пример вычисления относительного риска в случае связи между HLA-B8 и синдромом Шёгрена приведен в табл. 13.23.

В целом, если относительный риск превышает единицу, это указывает на ассоциацию между заболеванием и конкретным антигеном, и чем больше величина относительного риска, тем эта ассоциация сильнее. Статистическая значи-мость относительного риска, как и во всех случаях статистических оценок, за-висит от размеров группы больных и контрольной группы (здоровые лица) в конкретном исследовании. Кроме того, эта величина значительно варьирует в

зависимости от того, какое количество антигенов включено в анализ. Необходимо всегда производить поправку на число антигенов, поскольку статистическая оценка, как правило, подразумевает лишь один вопрос: отличается ли наб-людаемая частота ассоциаций от величины, теоретически ожидаемой при случай-Таблица 13.23. Относительный рискном сочетании факторов. В научных исследованиях принято считать, что если вероятность случайного появления наблюдаемой ассоциации составляет менее 5%, то наблюдаемая ассоциация действительно существует, т. е. является до-стоверным фактом. Однако если всегда принимать 5%-ный уровень достовер-ности и анализировать достаточно большое число разных антигенов, то иногда можно чисто случайно найти «кажущуюся» ассоциацию между двумя независи-мыми факторами, т. е. получить кажущийся результат. В некоторых ранних ра-ботах по связи между HLA и заболеваниями этот фактор не учитывался. В результате появлялись сообщения о ложных, несуществующих ассоциациях. Позднее исследователи попытались вносить соответствующие поправки, умень-шая уровень вероятности, свыше которого результаты считают достоверными, или проводя расширенные повторные исследования по поводу предполагаемых ассоциаций. Все ассоциации, приведенные в табл. 13.22, остаются высокодосто-верными даже после внесения поправок. Кроме того, для некоторых из перечи-сленных в таблице заболеваний, имеющих семейный характер распространения, связь с HLA определяли путем типирования членов семьи. Таким путем можно было получить прямые данные о сцеплении.

Как видно из табл. 13.22, определенные ассциации антигенов HLA с забо-леваниями характеризуются невысокими величинами относительного риска, в других случаях относительный риск достаточно велик. В некоторых случаях ассоциации имеют настолько четкий и достоверный характер, что соответствую-щие антигены часто рассматривают как маркеры заболевания. В качестве при-мера можно привести связь между HLA-B27 и анкилозирующим спондилитом; в этом случае типирование по HLA нередко является частью дифференциальной диагностики заболевания. Многие клиницисты, участвующие в таких ис-следованиях, надеются, что установление ассоциаций между заболеваниями и антигенами HLA в конечном счете позволит выявлять группы высокого риска до появления клинических симптомов, с тем чтобы использовать превентивные терапевтические меры. Подразделенность популяции на основе типирования HLA, возможно, позволит также предсказывать, какие варианты терапии будут наиболее эффективны для конкретных групп больных.

Механизм ассоциации аллелей HLA с предрасположенностью к заболеваниям неясен и служит предметом многочисленных исследований. Вполне возможно, что в основе разных конкретных ассоциаций лежат разные причины. Как показано в табл. 13.22, некоторые наиболее яркие ассоциации включают в себя воспалительные заболевания, в патогенезе которых могут участвовать избыточные по интенсивности реакции иммунитета или аутоиммунные реакции; речь идет, например, о таких заболеваниях, как анкилозирующий спондилит, псориаз, герпесный дерматит, подострый тиреоидит и стеаторея. В таких случаях заманчиво предположить, что в основе иммунного компонента этих заболеваний лежит действие генов Ir.
Из табл. 13.22 видно также, что ассоциации с заболеваниями обнаружены для антигенов нескольких локусов HLA. Если механизм этих ассоциаций связан с генами Ir, может показаться странным, что ассоциации включают помимо области D, аналога области / мыши, антигены других регионов. Однако не следует думать, что все эти заболевания связаны с контролируемой «классическими» генами Ir презентацией антигенов молекулами класса II; возможно, что при некоторых заболеваниях нарушена эффекторная фаза, т. е. узнавание антигена в комплексе с молекулами класса I (см. табл. 13.5). Кроме того, неравновесное сцепление между аллелями разных локусов МНС также может оказывать сильное влияние на ассоциации. Например, в ранних работах относительный риск связи синдрома Шёгрена и HLA-B8 оценивался разными авторами как 1.4—5.9. По более поздним данным связь этого заболевания с HLA-Dw3 выражалась в уровне относительного риска от 6,9 до 19,2 [95]. Поскольку между HLA-B8 и HLA-D3 выявлено сильное неравновесие по сцеплению (А = 7,2%),

связь с В8 можно объяснить влиянием неравновесия по сцеплению на относитель-ный риск. Неравновесием по сцеплению можно также объяснить неабсолютный характер большинства ассоциаций, т. е. тот факт, что заболевание развивается не у всех антиген-положительных лиц и, наоборот, что не все больные имеют соответствующий антиген. Если важную роль в ассоциации играет полиморфный ген /г, пока еще не выявляемый при типировании HLA, и если этот гипотетический ген пребывает в неравновесии по сцеплению с геном одного из типируемых антигенов, то относительный риск будет указывать на ассоциацию гипируемого антигена с заболеванием, а уровень относительного риска будет соразмерен степени неравновесия по сцеплению.