Представляется вполне обоснованным утверждение, что животные, у ко-торых отсутствует «отвечающий» аллель данного гена /г, не дают ответа, конт-ролируемого этим геном Ir, поскольку не активируются Т-клетки, специфичные к эпитопам соответствующего антигена и любому гистотопу собственных молекул МНС. Неясно здесь следующее: почему определенное сочетание антигена и молекул МНС класса II не вызывает ответа.
Для объяснения такой ареактивности предложен ряд теорий. Эти теории можно разделить на две большие группы. В теориях первой группы принимается, что отсутствие ответа на данную «пару» (антиген + молекула МНС класса II) связана с дефектом образования этой «пары». Отсюда следует, что отсутствие иммунореактивности определяется на уровне постулируемого взаимодействия антигена (или процессированного антигена) и молекул МНС класса II. «Пара» не образуется или нестабильна в связи со структурной несовместимостью. Как будет показано ниже, данная гипотеза подразумевает определенный вид рас ...

Хотя р2т является составной частью структур белков класса I у человека и мыши, кодирующие его гены расположены вне области МНС. В случае $2т человека не выявлено генетического полиморфизма. С помощью методов гибри-дизации соматических клеток ген $2т человека был локализован в хромосоме 15, а не в хромосоме 6, несущей гены МНС. Было показано, что белок f52m мыши имеет генетически детерминированный диморфизм, обусловливающий замещение одной аминокислоты в положении 85; наличие диморфизма позволило картировать ген $2т мыши. В результате этих исследований ген |32т мыши ; был локализован в хромосоме 2, в то время как гены МНС мыши расположены в хромосоме 17.
К настоящему времени полностью установлена первичная структура г некоторых антигенов класса I человека и мыпнзц Как уже отмечалось, методы определения структуры этих продуктов были разработаны лишь недавно, и по | большей части они представляют собой отступление от классической методологии. Тем не менее исследование первого ...

Методика перекрестной трансплантации между родителями и потомством позволила выявить ряд мутантов, возникших в инбредных линиях мышей. 17 из 26 выявленных к настоящему времени спонтанных мутаций были картированы в гене Н-2КЪ. В результате было постулировано, что этот ген является самым мутабельным из известных генов млекопитающих. Определение полной первичной структуры молекулы Кь позволило детально исследовать мутантные продукты путем сравнительного структурного анализа.

В исследованиях, обеспечивших расшифровку структуры Кь, молекулу обрабатывали бромцианом (CNBr), под действием которого происходит рас-щепление пептидной цепи по остатку метионина со стороны С-конца. Бромциа-новые пептиды разделяли гель-фильтрацией и определяли их структуру путем секвенирования N-концевых последовательностей и дальнейшего расщепления на более мелкие пептиды с помощью протеолитических ферментов. При изучении структуры мутантов Кь Нэирн и др. [53 получали бромциановые пептиды и сравнива ...

Самые первые линии инбредных мышей, подвергшиеся генетическому анализу, были созданы скорее для коммерческих, чем экспериментальных целей. Любители мышей в Европе и Японии многие годы стремились поддерживать в мышиных линиях целый ряд интересующих их особенностей, таких, как, например, окраска и характер поведения, и в процессе отбора по таким признакам они по существу провели инбридинг своих линий. В начале 1900-х годов экспериментаторы-онкологи заметили, что опухоли линейных животных часто можно успешно трансплантировать другим особям той же линии, в то время как подобные трансплантации между аутбредными животными, как правило, были безуспешными. Систематическое исследование этого феномена провели впоследствии Литл и Тайзер [12] в процессе создания и характеристики большого числа инбредных линий мышей.

Суммируя результаты исследований по трансплантации опухолей у мышей, Литл сформулировал основные генетические законы, определяющие совмести-мость тканей. Как много лет ...

Контроль иммунного ответа генами Ir проявляется в тех случаях, когда МНС-рестриктированные Т-клетки играют основную роль. Это указывает, что контроль генами Ir затрагивает дифференцировку или активацию таких Т-клеток. Действительно, как подробно обсуждалось в гл. 15, МНС-рестриктированные Т-клетки сочетанно распознают детерминанты (эпитопы) чужеродного антигена и «рестриктирующих элементов», кодируемых МНС [13]. Детерминанты рестриктируюгцих элементов, которые сочетанно распознаются Т-клетками, были названы гистотопами [14]. Гены, контролирующие рестриктирующие элементы, картируются в тех же самых областях генома, в которых локали-зованы гены и молекулы МНС класса II (т. е. в I-A- и 1-Е- субобластях МНС). В самом деле, как описано в гл. 15, в настоящее время получены веские доводы в пользу того, что рестриктирующие элементы представлены молекулами МНС класса II, которые в свою очередь являются продуктами генов /г, ассоциированных с областью /. Эти доказательства мы обсудим позже.

Данный вопрос связан с материалом, изложенным выше, так как он затра-гивает роль взаимодействия идиотипа с антиидиотипом в ограничении экспресии набора идиотипов в каждый данный момент времени. Действительно, одновре-менный синтез значительных количеств взаимодействующих друг с другом анти-тел мог бы привести к образованию иммунных комплексов in vivo, а в результате к заболеванию иммунных комплексов. Способность антиидиотипических антител подавлять образование идиотипа, а также способность идиотипа подавлять образование антиидиотипа свидетельствуют о том, что идиотипическая регуляция снимает внутренний конфликт в иммунной системе, который может приводить к опасным последствиям. Нарушение такой регуляции может привести к патологическим изменениям в иммунной системе, например, в случае криогло-булинемии, обусловленной взаимодействием идиотипа с антиидиотипом [79].

В заключение мы хотели бы подчеркнуть, что дерзкая концепция иммунной сети позволила выявить целый ряд факто ...

Как правило, любые манипуляции, неспецифически подавляющие иммунный ответ, способствуют возникновению толерантности. Показано, что цито-токсические имму но депрессивные препараты, такие, как 6-меркаптопурин, аме-топтерин, тиогуанин, цитозинарабинозид, акрифлавин и циклофосфамид [185— 199], антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) [200], сублетальное облучение рентгеновскими лучами [26, 161, 201—204], конкуренция антигенов [205, 206] и дренаж грудной клетки [207] облегчают индукцию толерантности. Грубо говоря, пороговая доза антигена для индукции толерантности у адекватно иммуноде-прессированных взрослых животных близка к таковой у новорожденных животных. Обычно высокие дозы иммуносупрессорных антигенов, вызывающие относительно глубокую неспецифическую иммунодепрессию, необходимы только для индукции длительной толерантности. Из всех исследованных неспецифических иммуносупрессивных воздействий обработка циклофосфамидом (примерно 300 мкг на 1 кг веса тела для мышей) за день до введения ан ...

Опубликовано множество данных относительно образования антител при индукции толерантности [32, 227, 235—245]. Хотя образование антител может отражать сопутствующий иммунный ответ и никак не быть связано с индукцией толерантности, в некоторых случаях этот процесс может иметь важное значение именно для индукции толерантности.

Был предложен механизм толерантности типа «истощающая терминальная дифференцировка», при котором практически все клетки данной специфичности стимулируются к дифференцировке в плазматические клетки без увеличения пула клеток памяти. В результате происходит истощение отвечающих В-клеток и у животного развивается толерантность, сохраняющаяся до тех пор, пока не произойдет регенерация специфических В-клеток за счет предшественников из костного мозга. Предположение о том, что терминальная дифференцировка представляет собой механизм индукции толерантности, исходно возникло из следующего наблюдения: чем выше доза антигена, введенного новорожденным животн ...

Многочисленные критерии говорят о том, что области К и D содержат локусы класса I. До сих пор существуют убедительные химические данные о наличии лишь одного локуса в области К, хотя недавние сообщения позволяют предположить, что в этой области закодировано более одного серологически выявляемого продукта. В то же время область D (по крайней мере в некоторых гаплотипах) несомненно содержит несколько локусов класса I. К настоящему моменту в области D гаплотипов H-2d и Н-2^ обнаружено по крайней мере три локуса класса I: D, L и Я. Секвенирование молекул T)d и Ld подтвердило их гомологичность другим молекулам, закодированным в областях К и D; продукт локуса R пока идентифицирован только иммунохимическим путем [32].

Выполненные недавно работы по гибридизации ДНК свидетельствуют о том, что в геноме мыши имеется по крайней мере 15 генов, гомологичных генам антигенов класса I [33]; несомненно, скоро будет выяснена локализация этих генов в хромосоме 17 (см. далее в этой главе и ...

Как видно из рис. 13.6, получение каждого последующего поколения по приведенной схеме включает в себя скрещивание гетерозигот по локусу Н-2. При размножении гетерозигот всегда может произойти рекомбинация между аутосомами и в мейозе. В процессе создания конгенной линии такие рекомбинации могут уменьшить количество вносимой с Н-2 генетической информации, сцепленной с этим локусом. Поэтому, чем больше возвратных скрещиваний (бэккроссов) проведено при получении конгенной линии, тем ближе к локусу Н-2 будут прилегать границы, за пределами которых хромосома ревертировала в нужном направлении, т. е. в сторону той линии, из которой происходит базовый генотип. Однако МНС сам по себе состоит из множества генов, и поэтому при таких скрещиваниях могут также возникать рекомбинации в пределах локуса Н-2. Именно благодаря выявлению и характеристике таких рекомбинантов была создана карта сцепления Н-2. Рассмотрим теперь, каким образом осуществляется выявление таких рекомбинантов и их использование ...