История вопроса.

Первое описание иммунологической толерантности, по-видимому, при-надлежит Уэллсу и Осборну (Wells, Osborne) [6], которые в 1911 г. сообщили о возможности уменьшения у животных анафилактической чувствительности после скармливания больших доз антигена. В 1923 г. Глэнни и Гопкинс [7] наблюдали у некоторых кроликов уменьшение иммунного выведения гетероло-гичного гамма-глобулина после введения большой дозы антигена. Сальзбергер и др. [8, 91 в 1929 г. сообщили, что взрослые животные, получившие внутривенно неоарсфенамин, потеряли кожную чувствительность к этому препарату.

Кроме этих ранних спорадических наблюдений несколько исследователей в 40-х и начале 50-х годов детально описали специфически вызванную иммуно-логическую толерантность. Особого внимания заслуживают исследования, в ко-торых были заложены основы наших эмпирических представлений об иммуно-логической толерантности. Чейз и др. [10—121 установили, что скармливание морским свинкам химически активного пикрилхлорида приводит к глубокому специфическому подавлению контактной чувствительности (гиперчувствитель-ность замедленного типа), а также антительного ответа на тринитрофенил (ТНФ) при введении ТНФ-белковых конъюгатов. Опыты с переносом клеток выявили у животных, получавших пикрилхлорид, подавление синтеза антител.

Фелтон и др. [13] сообщили, что, хотя при введении мышам низких доз капсульного полисахарида пневмококка (1 мкг или меньше) развивается заметная типоспецифическая защита от последующего введения вирулентного пневмококка, введение высоких доз полисахарида (50 мкг или больше) не только не оказывает защитного действия, но даже приводит к тому, что при последующей иммунизации нормальными иммуногенными дозами антигенов мыши оказываются неспособными к ответу. Состояние ареактивности было длительным. Персистенция у опытных животных этих неметаболизируемых, весьма медленно выводящихся полисахаридных антигенов свидетельствует, очевидно, о том, что видимая ареактивность вызвана связыванием антител имеющимся в организме антигеном [14—161. Возможно, комплекс антиген — антитело фагоцитируется, антитела разрушаются протеолитически, а полисахариды высвобождаются в интактном состоянии и вновь связывают антитела. Таким образом, отсутствие выявляемых антител может объясняться их связыванием с антигеном, а не подавлением их синтеза. Попытки установить, действительно ли иммунологическая толерантность укладывается в рамки так называемой гипотезы однообразной иммунизации или, скорее, гипотезы центрального угнетения синтеза антител, потребовали в этот период массу усилий.

Оуэн [17, 18] описал естественно индуцированное состояние толерантности у скота. Фримартинный скот — дизиготные близнецы. Поскольку такие близнецы имеют общую плаценту, то в период эмбрионального развития у них происходит перекрестный обмен кровью. Взрослые особи этой породы подчас оказываются химерными в том смысле, что они содержат эритроциты разных групп крови. Эти химеры толерантны к кожным трансплантатам, пересаженным от их близнецов.

Формальный теоретический фундамент для изучения иммунологической толерантности подвели Бернет и Феннер в 1949 г. [19]. Они предполагали, что, рассматривая иммунный ответ, необходимо различать «свое» и «не свое». Живот-ные, как известно, отвечают образованием антител и гиперчувствительностью замедленного типа на воздействие почти всех чужеродных («не своих») макро-молекул, но не дают иммунного ответа на компоненты собственной ткани. Следовательно, они должны уметь отличать «свое» от «не своего» (чужого). Бернет и Феннер считали, что для того, чтобы живой организм был защищен от ауто-иммунных реакций, ему необходимо «научиться» различать собственные ком-поненты еще до созревания своей иммунной системы, которое наступает примерно к рождению. Бернет и Феннер предположили, что в результате воздействия на лимфоидную систему собственных антигенов во время эмбрионального развития (т. е. до созревания иммунной системы) у животного развивается специфическая толерантность к компонентам собственных тканей. Они считали, что при воздействии чужеродного антигена на животное до созревания иммунологической системы (т. е. внутриматочно или сразу после рождения) этот антиген будет восприниматься как собственный и впоследствии не будет вызывать иммунного ответа. В соответствии с такой трактовкой толерантность рассматривается как природный защитный механизм против аутоиммунных заболеваний.

В 1953 г. Биллингам и др. [20] сообщили об индукции толерантности к алло-трансплантантам при внутриматочном или неонатальном введении живых алло-генных клеток селезенки. Толерантность может быть снята переносом иммунных сингенных лимфоидных клеток и, в меньшей степени, переносом нормальных сингенных лимфоидных клеток ареактивным животным [21]. Примерно в то же время Гашек и др. [22—24] обнаружили, что эмбриональный парабиоз куриных яиц через хорионическую мембрану приводит к специфическому состоянию ареактивности. В течение нескольких лет в печати появились многочисленные сообщения об индукции толерантности к множеству нереплицирующихся антигенов (т. е. к гетерологичным белкам и эритроцитам) [25—29]. В этих работах, в которых, как правило, использовались массивные дозы чужеродных антигенов, было обнаружено, что у неполовозрелых животных толерантность вызываемся легче, чем у взрослых особей. Оказалось, что в этом случае требуются меньшие дозы антигенов, а толерантность является более глубокой и длительной. В большинстве случаев толерантность не перманентна, ее степень и длительность могут быть различны в зависимости от дозы антигена и прочих деталей процедуры, используемой для индукции толерантности.

Таким образом, к концу 50-х годов стало очевидным, что при определенных условиях толерантность к любому антигену можно вызвать как до созревания иммунной системы, так и у взрослых животных. Изучение роли и механизмов толерантности становится центральной темой в иммунологии в связи с их воз-можным участием в защите от аутоиммунных процессов и в регуляции иммунного ответа.