Результаты исследований последних лет, углубившие наши представления о механизмах регуляции иммунного ответа, противоречат некоторым аспектам концепции сети, предложенной в 1974 г., и ее более поздним модификациям. Эта концепция предполагает, что размножением клонов управляет взаимодействие паратопов с идиотопами, так как именно идиотопы представляют собой стимул для иммунокомпетентных клеток. Руководствуясь этим утверждением, Кутино и др. [72] предположили, что идиотопы, как и анти-идиотопы, являются поли-клональными активаторами, которые способны сами по себе обеспечить in vivo весь репертуар. Однако данные по отбору и размножению in vitro линий или клонов Т- и В-клеток недвусмысленно показали, что эти явления обычно зависят от антигена [73]. Кроме того, опыты, проведенные in vivo при физиологических условиях, свидетельствуют о том, что для экспрессии клонов у животных, примированных идиотинами или антиидиотипами, требуется антигенная стимуляция. Более того, хорошо известно, что у стерильных животных содер-жание Ig в сыворотке крайне незначительно. Это противоречит предположениюо том, что так называемые нормальные иммуноглобулины образуются при ауто-стимуляции иммунной системы.
Другая трудность теории сети — ее направленный характер. Для каждого антитела ATJ в принципе может продуцироваться бесконечное количество анти-идиотипов (Ата — Атп). Если это так, то иммунная система призвана иденти-фицировать не антигены, а идиотопы. Это утверждение противоречит представ-лению о том, что антигены являются основным селективным фактором, ответ-ственным за эволюцию иммунной системы у позвоночных.

На основании данных, полученных в результате функционального и имму-нохимического анализа двух идиотипических цепей у кролика [9] и мыши [71 можно утверждать, что антитела против антиидиотипов (Ат3) сходны с Ат1т а антитела против Ат3 (Ат4) сходны с Ат2. Следовательно, иммунная система развивается не в одном направлении и в функциональном смысле она небеско-нечна.
В одной из этих систем в качестве ATt использовали АВРС48, (А48) — моноклональный белок, связывающий Б Л у мышей BALB/c. Такие антитела обладают паратопом р1т специфичным для эпитопов f}-(2 -+- 6)-фруктозана и ilT идиотопами белка А48. Иммунизация мышей линии BALB/c белком А48 приводит к образованию антител против идиотопов данного белка. Эти антитела (Ат2) можно обозначить формулой Pi,ij. Высокие концентрации антител Ата обладают супрессирующим действием. Действительно, мыши, гипериммунизи-рованные белком А48, вырабатывают антитела против БЛ гораздо слабее и, кроме того, лучше переносят введение А48 миеломных клеток, продуцирующих А48, чем неиммунизированные животные.

Иммунизация нормальных животных антителами Ата приводит к появлению антител Ат3, не связывающих леван, но способных связать (или связываться) антитела против белка А48, При иммунизации мышей БЛ продуцируются антитела к нему, несущие идиотипы А48, которые редко встречаются у нор-мальных животных в ответ на введение БЛ.

Совершенно удивительным оказался тот факт, что мыши, иммунизированные антителами Ат3, вырабатывают антитела, которые, являясь номинально Ат4, по своим свойствам чрезвычайно сходны с антителами Ата. Оказалось, что примерно 60% молекул Ат4 присоединяются к белку А48 и что у мышей, вырабатывающих эти антитела, супрессирована реакция на Б Л — подобно тому, как если бы они синтезировали антитела ЛТ2. Похожие результаты получились и на кроликах, где большая часть антител Ат4 связывается с антителами Атх [9]. Для объяснения этих результатов один из нас [74, 75] предложил модель регуляторной идиотипической сети, основанную на существовании регулятор-ных идиотопов (ri). По-видимому, ri представляют собой особую фракцию всех идиотопов и только в аутологичной системе ведут себя как иммуногены. Таким образом, большинство антител Ат2 на самом деле являются антителами к ri. Ата в отличие от Атх обычно содержат ri. Следовательно, фракция «настоящих» антител Ат3 (р3, i3) должна содержать лишь малую часть антител, образующихся в ответ на введение Ата. Большая часть антител у таких мышей представляет собой или антитела типа Атх, (pt rij), или параллельные наборы антител (рх, rij). Если иммунизация проводится антителами Ат3, в ответ продуцируются антитела, связывающиеся с Ат!, так как большинство молекул ATS экспрессируют ri (рис, 22.3). Таким образом, антитела Ат2 или регуляторные Т-клетки способны играть существенную регуляторную роль, так как могут индуцировать или подавлять экспрессию клонов, обладающих различной антигенной специфичностью, но несущих общие ri. Экспрессия клонов В-клеток, обладающих ri, предпочтительнее, чем экспрессия других В-клеток, поскольку

первые, возможно, вызывают пролиферацию Т-клеток. Действительно, если новорожденным мышам ввести небольшое количество моноклональных антител против идиотипа А48, то активацию клонов, содержащих данный идиотип, будут осуществлять Т-хелперные клетки, специфичные в отношении идиотипа А48 [67].

Аналогичным образом появление идиотипов, доминирующих при данном иммунном ответе, очевидно, обусловлено не прямой стимуляцией регуляторных Т-клеток под действием антигенов микроокружения. Такие данные получены
на нескольких системах (например, на системах идиотипов А5А), где показано, что примирование Т-хелперов антителами, несущими идиотип, избирательно стимулирует экспрессию клонов, обладающих таким идиотипом.

В заключение следует подчеркнуть, что, согласно этой модели, взаимодействие между клонами у неиммунизированных мышей осуществляется лишь при наличии регуляторных идиотипов; стандартные идиотипы (обычно узнаваемые лишь гетерологичными или гомологичными антителами против идиотипов) в функциональных связях не участвуют, так как концентрация их в сыворотке до иммунизации слишком мала, чтобы стимулировать идиотип-специфичные клетки. Таким образом, иммунная система представляет собой не единую взаимосвязанную сеть, а скорее состоит из функциональных идиотипических отде-лов, составленных из ограниченных семейств клонов, несущих регуляторные идиотопы.