Регуляция секреции IgE представляет большой интерес как с клинической, так и с экспериментальной точки зрения, так как она играет важную роль в патогенезе аллергических заболеваний. Хотя в сыворотке как здоровых, так и больных людей IgE обычно присутствуют в очень малых количествах, они могут оказывать сильное физиологическое действие. Так, всего лишь несколько молекул IgE способны сенсибилизировать тучные клетки и базофилы. Последующее введение антигена приводит к высвобождению сильнодействующих медиаторов, например вазоактивных аминов. Следовательно, механизмы, контролирующие синтез IgE, должны быть ориентированы на сведение к минимуму образования этого изотипа. Действительно, на ранних этапах исследования было показано, что способы иммунизации, обычно приводящие к появлению IgG, не вызывали у подопытных животных синтеза IgE. Более того, индуцированный иммунный ответ IgE часто носил кратковременный характер [54—56].
Одна из наиболее важных ролей IgE-системы — это ее бесспорное участие в механизмах защиты организма хозяина от паразитов, проникающих в организм через желудочно-кишечный тракт или кожу. Много лет назад было обнаружено, что заражение такими гельминтами, как Nippostrongylus brasiliensis, приводит к образованию большого количества IgE, не оказывая практически никакого влияния на содержание IgG. Любопытно, что большая часть IgE, синтезированных в этих условиях, не специфична в отношении паразита, как будто сам паразит оказывает поликлональное адъювантподобное действие, осо-бенно на синтез IgE. Хотя механизм, с помощью которого антитела, специфичные к паразиту, помогают защищать организм хозяина, в точности не известен, отчасти его можно объяснить способностью антител связываться с макрофагами, которые в свою очередь могут прикрепляться к паразитам и убивать их [54, 60].

Поскольку во многих ранних исследованиях, посвященных IgE-ответу, отмечалось существование различий в регуляции IgE по сравнению с регуляцией других изотипов, было проведено тщательное изучение системы IgE в плане IgE-специфических регуляторных механизмов. Хотя IgE, подобно другим классам Ig, находится под контролем антиген-специфических хелперных и супрессорных Т-клеток, IgE-ответ регулируется также и с помощью механизмов, избирательных для IgE, таких, как неспецифические супрессорные механизмы [54—56]. Тада [57], используя в качестве экспериментальной модели крыс, показал, что ряд таких воздействий, как радиоактивное облучение всего тела, удаление тимуса у взрослых особей или введение иммуносупрессивных препаратов, приводил к тому, что после иммунизации наблюдалось увеличение уровня и стабилизации синтеза IgE вместо обычного временного образования IgE-антител. Тот факт, что усиленный IgE-ответ мог быть снижен путем пассивного переноса сингенных тимоцитов, подтверждает существование супрессор-ного Т-клеточного механизма, в норме снижающего IgE-ответ, Кац [55] проводил аналогичные наблюдения над мышами и установил, что усиление IgE-от-ветов после облучения происходит вследствие истощения неспецифичных су-прессорных Т-клеток. Более того, Букли и др. [58] сообщили о существовании IgE-супрессорных Т-клеток у человека и о пониженной регуляторной способности таких клеток у аллергических пациентов. Таким образом, полученные данные указывают на то, что IgE-ответ подвержен как антиген-, так и изотип-спе-цифической регуляции.

Чтобы объяснить ограниченность IgE-ответа, а также существование контрольных механизмов, избирательных в отношении IgE, ранее было высказано предположение относительно регуляции синтеза IgE отдельной субпопуляцией В-клеток, предназначенных только для синтеза IgE. Однако, когда ответ IgE был изучен с помощью клонирования В-клеток, обнаружили, что подавляющее большинство стимулированных антигеном IgE-продуцирующих клонов секре-тировало еще по крайней мере два других изотипа [59] (табл. 19.5). Следовательно, клональные предшественники продуцентов IgE способны экспрессиро-вать множество классов Ig и отнюдь не коммитированы исключительно к синтезу IgE. Отсюда следует вывод, что механизмы, избирательно контролирующие образование IgE, разрешают или предотвращают его синтез, не оказывая при этом влияния на синтез других изотипов.

Поиски механизмов, приводящих к избирательной регуляции IgE, способ-ствовали разработке множества методик для опытов in vitro и открытию ряда растворимых факторов, которые, видимо, избирательно подавляют или усили-вают IgE-ответ, но не специфичны по отношению к антигену. Поскольку описание всех этих исследований выходит за рамки данной главы и поскольку недавно было опубликовано несколько подробных обзоров на эту тему [54—56, 60], мы рассмотрим в качестве примера лишь несколько работ, выполненных совсем недавно.
Как отмечалось выше, заражение нематодами N. brasiliensis приводит к по-вышенному образованию IgE, почти не влияя на синтез IgG. Эти данные побудили Ишизака и др. [60] проверить, способны ли факторы, выделенные из лимфоцитов зараженных крыс, усиливать образование IgG in vitro [55]. В результате были описаны два биологически активных фактора, названные IgE-гене-рирующим и IgE-усиливающим факторами В-клеток. Первый фактор выделяли из супернатанта культуры клеток брыжеечного лимфатического узла, взятого у зараженных крыс. Оказалось, что он способен стимулировать развитие клеток, несущих IgE, в культурах нормальных клеток брыжеечного лимфатического узла и клеток костного мозга. IgE-генерирующий фактор, по-видимому, секретируется s-IgM, s-IgD и s-IgE В-клетками; его образование усиливается при добавлении антител против IgD или против IgE, но не антител против IgM. Синтезированный фактор индуцирует незрелые клетки, синтезирующие только IgM, к дифференцировке в IgM- и IgE-экспрессирующие клетки. Следовательно, В-клетки, уже переключившиеся на определенный изотип, способны продуцировать факторы, переключающие другие В-клетки на этот же изотип. Точный механизм этого процесса пока неизвестен.
Напротив, IgE-усиливающий фактор активизирует IgE-содержащие клетки или плазматические клетки. В результате добавления этого фактора к культурам, стимулированным антигеном, активировались клетки, содержащие IgE, но не IgG [60]. Дальнейшие опыты позволили предположить, что мишенью IgE-усиливающего фактора являются В-клетки. В пользу этого предположения говорила адсорбция фактора фракцией клеток, обогащенной В-клетками, а не Т-клетками. Наконец, было выявлено сродство (аффинитет) этого фактора к IgE. Возможно, именно способностью связывать IgE объясняется тот факт, что второй фактор избирательно увеличивает IgE-ответ, не оказывая влияние на IgG-ответ. Впоследствии Ишизака и др. [60] предположили, что фактор связывается с В-клеткой — предшественником IgE-синтезирующих клеток через поверхностные IgE — и таким образом усиливает их дифференцировку в IgE-плазматические клетки. В свете вышеизложенного о роли изотип-специ-фических Т-клеток необходимо отметить, что в этих опытах использовались вторичные В-клетки, среди которых были, вероятно, и IgE-несущие клетки.
Предположение относительно источника IgE-усиливающего фактора воз-никло в результате отдельной серии экспериментов. Было обнаружено, что брыжеечные лифматические узлы крыс, зараженных N. brasiliensis, содержат повышенное количество клеток, несущих рецепторы для детерминант, располо-женных на Fc-фрагментах молекул IgE (FcR^). К этому времени было известно, что макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы содержат рецепторы для Fc. Лим-фоциты с Fc-рецепторами (FcR), в частности Т-лимфоциты, вызывают особый интерес в связи с выявлением функциональных различий в зависимости от кон-кретного фенотипа FcR. Так, среди Т-клеток человека был выявлен подкласс несущих FcR Т-клеток, специфичных к IgM (FcR^) и к IgG (FcRv). Эти подклассы соответствуют хелперным и супрессорным Т-клеткам соответственно. Шпигелберг [61] был первым, кто обнаружил лимфоциты FcR? и показал, что большинство из них являются В-клетками. Однако Т-клетки FcR+ обнаружены у больных аллергией, а это предполагает их участие в процессах, связанных с повышенным синтезом IgE. Данная гипотеза согласуется с данными о том, что после заражения крыс или мышей N. brasiliensis у них повышается содержание IgE, а также увеличивается количество FcRJ Т-клеток.
Поскольку доля Т-клеток FcR? возрастает только при наличии высокого уровня синтеза IgE (например, при паразитарных инвазиях, аллергиях), была проверена и в дальнейшем обнаружена способность таких клеток секретировать растворимые факторы [60]. Растворимый фактор, выделенный из Т-клеток FcRg, но не из В-клеток, подавлял образование розеток FcRg-клеток с эритроцитами быка, покрытыми IgE. Следовательно, этот фактор способен связывать IgE. При дальнейшем изучении IgE-связывающего фактора было выявлено сильное сходство между ним и упомянутым выше IgE-усиливающим фактором. Возможно, это один и тот же фактор. В пользу такого предположения говорит тот факт, что супернатанты культур FcR? не содержали ни IgE-связывающего, ни IgE-усиливающего факторов. Более того, может быть, фактор, секретируемый Т-клетками FcR?, и есть FcR. Фридман и др. [62] обнаружили аналогичные IgE-связывающие факторы, полученные из Т-клеток, экспрессирующих поверх-ностные FcR. Авторы также высказывали мнение, что Ig-связывающий фактор, обладающий в этом случае супрессорной активностью, и есть FcR,
В параллельных опытах с использованием зараженных паразитами крыс были описаны растворимые медиаторы, обладающие супрессорной активностью, избирательной для IgE-ответов. Фактор, супрессирующий IgE, и фактор, усиливающий синтез IgE, отличаются по содержанию углеводов в молекуле, но оба они связывают IgE. На основании этих данных Ишизака и др. [60] высказали мнение, что такие неспецифичные к антигену IgE-связывающие растворимые медиаторы с противоположным действием отвечают за избирательную регуляцию IgE-ответа.
В пользу этого высказывания свидетельствуют работы Каца и др. [55, 56], в которых описываются аналогичные антиген-неспецифические растворимые медиаторы, усиливающие и подавляющие IgE-ответ. Такие медиаторы в варь-ирующих количествах были обнаружены у нормальных мышей [55, 56]. Следует отметить, что эти два фактора, названные «фактор, усиливающий аллергию» (ФУА, EFA) и «фактор, подавляющий аллергию» (ФПА, SFA), не были способны связывать IgE в отличие от растворимых медиаторов, обнаруженных при зара-жении паразитами. Отсюда вытекает, что механизм действия этих факторов в норме и при заражении паразитами различен, а их мишенью необязательно должна служить В-клетка, несущая IgE. Поскольку биологическое действие EFA и SFA можно наблюдать in vivo, при пассивном переносе факторов, Кац и сотр. предположили, что способность продуцировать IgE в ответ на введение антигена определяется соотношением EFArSFA у данной особи. Более того, эти исследователи, используя периферические лимфоциты крови, стимулированные антигеном вместе с митогеном, не так давно обнаружили аналог SFA у человека [56].
Были найдены и другие растворимые медиаторы, обладающие усиливающим или подавляющим действием; их синтез индуцировался различными способами. Кроме того, Ватанабе и др. [63] описали гибридому, способную непрерывно продуцировать IgE-супрессирующий фактор. Сравнение всех этих факторов позволило выявить ряд различий в видовой специфичности, а также в фи-зико-химических и иммунологических свойствах (например, МНС-рестрикция и связывание IgM). Между тем все изученные факторы были одинаково неспе-цифичны к антигену, даже если для их образования требовалась специфическая стимуляция антигеном. Другое объединяющее их свойство — это присущая им всем способность действовать только на синтез IgE, не влияя, по-видимому, на
Ig остальных классов. Точный механизм действия этих факторов требует даль-нейших исследований. Тем не менее изучение растворимых медиаторов, при-нимающих участие в регуляции синтеза IgE, многие из которых продуцируются Т-клетками, подтверждает значение регуляторных механизмов, определяющих выбор синтезируемого изотипа.