Учитывая те преимущества, которые дает экспрессия тонко приспособленного репертуара вариабельных участков на Ig множественных изотипов, не приходится удивляться наличию высокоспециализированных механизмов, призванных обеспечить так называемый процесс переключения классов. Механизмы переключения классов на генетическом уровне быстро проясняются (см. гл. 8). У мышей, на которых проведено большинство экспериментов, имеется восемь Сн-областей или изотипов. Порядок генов, кодирующих эти области, следующий: 5 — С^, Съ, CY3, Cvl, Cvab, CV2a» ^e» C"a = 3. Как отмечалось раньше, одна В-клетка может дать клональное потомство, продуцирующее несколько изотипов, которые будут иметь один и тот же идиотип и являться производными одного и того же гаплотипа тяжелой цепи [14]. Исходя из рассмотренных данных, можно предположить, что ген, кодирующий вариабельный участок тяжелой цепи, может последовательно соединяться с различными генами константных участков тяжелых цепей в пределах каждой отдельной линии В-кле-ток. При этом Сн-переключение происходит только в одной родительской хромосоме. Хондзо и Катаока [151, используя миеломы мыши, впервые показали, что переключение классов сопровождается делецией генов, расположенных с 5-стороны от экспрессируемого гена Сн. Так, в миеломе, секретирующей IgGl, были делетированы гены С^, Св и Cv3. Впоследствии появилось несколько работ по миеломам и гибридомам, подтвердивших делецию генов Сн в процессе переключения классов. Следовательно, однажды переключившись на определенный изотип, клетка больше не может переключиться на изотип, расположенный с 5-стороны от экспрессируемого изотипа.

Предложены две молекулярные теории для объяснения делеции генов Сн при переключении с IgM на какой-либо другой изотип (см. гл. 8). В соответствии с первой гипотезой переключение может осуществляться следующим путем. Участок ДНК между геном VH и экспрессируемым геном Сн выпячивается, образуя петлю, которая затем вырезается. Вторая теория предполагает негомологичную рекомбинацию в локусе гена Сн между сестринскими хроматидами при митозе. В этом случае в одной из дочерних клеток гены Сн будут дупли-цированы, в другой — делетированы. Интересно, что в соответствии с моделью, предполагающей обмен между сестринскими хроматидами, гены Сн в дочерней клетке, содержащей дуплицированные гены Сн, могут быть реком-бинированы в порядке, отличном от такового в клетках зародышевого пути (гаметах).
Поразительным исключением из механизмов, связанных с делецией генов, является одновременная экспрессия IgM и IgD на мембране зрелых В-клеток. По-видимому, это происходит в результате дифференциального сплайсинга одного транскрипта мРНК, несущего гены VH, С^ и С6 [16]. Кроме того, это может являться общим механизмом экспрессии других мембранных изотипов, поскольку для некоторых изотипов обнаружены экзоны, кодирующие мембранные белки. Установлено также, что у мыши и человека на поверхности лимфоцитов имеется даже по три разных изотипа (см. гл. 10).

Регуляция образования антител различных классов представляет собой в настоящее время противоречивый и волнующий вопрос клеточной иммуно-
логии. На генетическом уровне переключение классов и моноклональное про-исхождение множественных изотипов изучено достаточно четко. Следующая глава будет посвящена биологическим сигналам, которые могут индуцировать или влиять на образование изотипов при иммунном ответе.