Неиммуно генные и слабоимму но генные носители

Оказалось, что индукция гаптен-специфической толерантности облегчается, если использовать антигены, неиммуногенные для индивидуальных животных в качестве носителей для гаптенных детерминант. Исследовали несколько типов неиммуногенных носителей: а) сингенные иммуноглобулины, б) сингенные клетки, обычно несущие la-антигены, в) чужеродный материал, на который организм хозяина не способен отвечать в силу генетических особенностей; г) чужеродный материал, либо совсем не обладающий иммуногенностью для определения видов — например, D-GL [135, 136, 143—145], полиэтиленгликоль [146, 147], поливиниловые спирты [148—150], либо обладающий слабой иммуногенностью — например, определенные полимеры D-аминокислот и немета-болизируемых полисахаридов [151, 152]. Клеточный механизм индукции толе-I рантности этими препаратами, по-видимому, неодинаков в различных экспе-риментальных моделях: в некоторых случаях, возможно, действует механизм В-клеточной клональной делеции (как и в случае с D-GL), тогда как в других случаях могут активироваться супрессорные Т-клетки (как в случае с гапте-нами на сингенных клетках).
Использованию неиммуногенного сополимера D-GL в качестве носителя для индукции гаптен-специфичной толерантности посвящено очень много работ [135, 136, 153—158]. Толерантность выявляют по отсутствию антигаптено-вых антител после разрешающей иммунизации иммуногенным гаптен-белковым конъюгатом. Ареактивность индуцируется низкими дозами толерогена (1—Юмкг), характеризуется длительной стабильностью при переносе лимфоид-ных клеток от толерантных особей к облученным сингенным и легко вызывается даже у животных, предварительно иммунизированных гаптеном. У толерантных животных снижено количество и гаптен-специфических антигенсвязы-вающих клеток, и клеток, секретирующих антигаптеновые антитела. Супрессор-ная активность, как правило, не выявляется. Толерантность, по-видимому, обусловлена клональной В-клеточной делецией.
Модель, в известной степени аналогичная использованию неиммуноген-ных носителей, включает применение аутологичных или сингенных носителей, на которые организм хозяина, вероятно, не отвечает (толерантность к «своему»), Конъюгаты гаптенов с сингенными иммуноглобулинами [121—123, 145, 159— 164], эритроцитами или клетками селезенки [168—175] легко индуцируют гап-тен-специфическую толерантность.
Толерантность, индуцированная гаптеном, связанным с аутологичными белками, обычно оказывается гаптен-специфической, зависимой от дозы, и влияет как на гиперчувствительность замедленного типа, так и на синтез антител. Состояние ареактивности обычно сохраняется при переносе лимфоидных клеток от толерантных доноров облученным сингенным реципиентам и может быть снято переносом толерантным мышам нормальных сингенных клеток селезенки (но не тимоцитов). Супрессорная активность обнаруживается лишь изредка. Ареактивность в большинстве случаев была обусловлена клональной делецией В-клеток, хотя иногда выявлялась и супрессорная активность Т-клеток. Син-генные IgG (особенно IgGl), по-видимому, наиболее эффективны в качестве носителей для индукции гаптен-специфической толерантности [176]. Не все конъюгаты гаптена с аутологичными белками и клетками толерогенны в одина-ковой степени. Пэлей и др. [177] установили, что ДНФ, связанный с мышиным гамма-глобулином (МГГ) через е-аминогруппы лизина, легко индуцирует толе-рантность. ДНФ же, связанный с МГГ через аминогруппы гистидина или тирозина или ковалентной связью через карбоксильные группы глутаминовой или аспарагиновой кислот, не способен индуцировать толерантность и, следовательно, иммуногенен.
На препаратах гаптенов, конъюгированных с сингенными эритроцитами, показано, что, чем выше плотность эпитопов, тем выше степень толерогенности [140].
Гаптен, конъюгированный с сингенными клетками селезенки, легко ин-дуцирует гаптен-специфическую толерантность. По-видимому, ассоциация чужеродных антигенных детерминант, по крайней мере с некоторыми поверх-ностными антигенами клетки, вызывает толерантность. Толерантность, инду-цированная таким способом, в большинстве случаев обусловливается активностью супрессорных Т-клеток. и не может быть индуцирована у бестимусных (nude) мышей или мышей, подвергнутых действию циклофосфамида [168—175]. Было замечено, что такие конъюгированные с гаптеном клетки способны индуцировать образование цитотоксичных Т-клеток, чьи эффекторные функции ре-
стриктируются антигенами гистосовместимости класса I [178, 179]. Это сви-детельствует о том, что распознавание антигенов Н-2 Т-клетками может быть существенно для возникновения специфической супрессорной активности при индукции толерантности [180—183], хотя в конечном счете супрессорные функ-ции, вероятно, рестриктированы по Н-2 [184]. Толерантность, опосредуемая супрессорными клетками, подробно рассматривается в гл. 18.