В ранних исследованиях было выявлено, что доза антигена, превышающая обычный иммуногенный уровень, приводит к толерантности. Чем больше доза антигена, тем выше степень толерантности и тем она длительнее [26, 29, 33— 37]. В отношении толерантности Втклеток установлено, что для индукции аре-активности клеток, продуцирующих низкоаффинные антитела, требуется большая доза антигена, чем в случае клеток, продуцирующих высокоаффинные антитела. Для индукции В-клеточной толерантности полимерными антигенами или конъюгатами гаптен — носитель с высокой плотностью эпитопов требуются более низкие дозы антигена. Вероятно, увеличение авидности связывания в ре-зультате образования множественных связей между молекулой антигена и по-верхностными рецепторами В-клеток облегчает возникновение толерантности, хотя не исключено, что перекрестное связывание рецепторов между собой также играет в этом важную роль.

Последующее детальное изучение зависимости доза — ответ, проведенное Митчисон [38], позволило заключить, что толерантность к белковому антигену (у взрослых мышей) возникает в двух случаях: при дозе антигена выше и ниже иммунизирующей дозы. Эти явления получили название высоко-и низкозонной толерантности. С помощью метода переноса клеток Уэйгл и др. [39] исследовали клеточные основы двух этих форм толерантности. Они установили, что низко-зонная толерантность соответствует ареактивности популяции Т-хелперов, тогда как высокозонная толерантность отражает специфическую ареактивность как на уровне популяции Т-хелперов, так и на уровне В-клеток. Как и можно было предсказать, исходя из такого представления о высоко- и низкозонной толерант-ности, для Т-независимых антигенов обычно не наблюдается двух дозовых зон [32]. Даже для Т-зависимых антигенов не всегда наблюдают нижнюю дозовую зону толерантности [39—411. Неиммуногенные препараты антигена, подобные ультрацентрифугированному бычьему гамма-глобулину (БГГ), по-видимому, индуцируют лишь одну зону толерантности [42]. Для проявления двухзонной толерантности необходимо, чтобы антиген был иммуногенным или содержал иммуногенные фракции. В противном случае иммунной зоны, разделяющей две зоны толерантности, не наблюдается. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что зрелые Т-клетки более чувствительны к индукции толерантности, чем зрелые В-клетки, поскольку для индукции толерантности Т-клеток требуются в 100—1000 раз меньшие количества антигена [30] (по крайней мере в некоторых экспериментальных моделях).